[发明专利]复方抗疟组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及含有青蒿琥酯和常山乙素的复方抗疟组合物，特别涉及含有青蒿琥酯醇质体和常山乙素醇质体的复方抗疟醇质体组合物和复方抗疟醇质体凝胶膏剂，及其制备方法和用途。 

背景技术

疟疾是一种通过蚊虫叮咬进行传播的虫媒传染病。资料显示2010年全球约有2.19亿人感染疟疾，死亡人数达到66万^[1]。疟疾目前仍然是世界范围内，尤其是热带欠发达地区，威胁人类健康的重大疾病之一。上个世纪70年代，我国药学工作者从菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.)中分离得到了一种具有强大的疟原虫杀灭作用的倍半萜内酯类化合物——青蒿素^[2]。随着研究的深入，人们在青蒿素的基础上又合成了一系列的青蒿素类衍射物，包括：青蒿琥酯、双氢青蒿素和蒿甲醚等。 

目前，青蒿素类抗疟药的常规剂型主要有片剂、注射剂、胶囊剂和栓剂等。然而，常规青蒿素类制剂在使用中出现药物体内代谢速度快、生物利用度低、首过效应明显等问题，需要连续多次的给药来保持有效血药浓度^[3,4]，不但患者的顺应性低，而且影响了药物的抗疟效果。另外，经过多年的临床使用，单方青蒿素类药物出现了明显的疟原虫耐药现象，近年来随着耐药性问题愈加严峻，世界卫生组织(WHO)进一步提出了全面采用复方抗疟药同时禁止单方抗疟药的要求。结合世界上抗疟药物的发展趋势和WHO对复方抗疟药物的要求，构建新型复方抗疟制剂是非常必要的。 

发明内容

与黄花蒿相同，中药常山(Dichroa febrifuga Lour)在中国民间也用于疟疾的治疗。《神农本草经》中记载“常山具有引吐、杀虫、抗疟疾、解热等功效”^[5]。现代研究发现常山乙素(febrifugine)为中药常山抗疟的主要活性成分之一^[6]，药理研究表明常山乙素的抗疟作用是奎宁的50倍左右^[7]。 

结合青蒿素类抗疟药面临的问题和WHO对复方抗疟药物的要求，本发明将青蒿琥酯与常山乙素配伍，并构建了复方抗疟组合物。 

因此，本发明的第一个目的是提供一种复方抗疟组合物，其特征在于包含青蒿琥酯和常山乙素以及药学上可接受的载体；其中所述青蒿琥酯的含量占组合物总重量的0.38-3.22％，所述常山乙素的含量占组合物总重量的0.01-1.67‰。 

本发明进一步涉及一种复方抗疟醇质体组合物，所述醇质体组合物包含青蒿琥酯醇质体和常山乙素醇质体，以及药学上可接受的载体。 

本发明的另一目的在于提供一种复方抗疟醇质体凝胶膏剂，其特征在于，含有背衬层、亲水凝胶层、防粘层；所述亲水凝胶层含有青蒿琥酯醇质体、常山乙素醇质体、和凝胶膏基质。所述青蒿琥酯醇质体、常山乙素醇质体与凝胶膏基质之间的重量比优选为：(青蒿琥酯醇质体+常山乙素醇质体)：凝胶膏基质＝1:9-2:3；并且，所述青蒿琥酯醇质体与常山乙素醇质体的重量比优选为：3:1-29:1。本发明的复方醇质体凝胶膏剂利用新型透皮载体-醇质体，来提高复方药物的透皮速率，增强复方药物经皮制剂的抗疟效果。 

本发明所述的青蒿琥酯醇质体以总重量为100％计，所述青蒿琥酯醇质体组成为：5-10％的青蒿琥酯、10-20％的磷脂、3-10％的表面活性剂、30-50％的低分子醇、0.1-2％的胆固醇、0.1-1％的抗氧剂、和30-50％的纯净水。 

本发明所述的常山乙素醇质体以总重量为100％计，所述常山乙素醇质体组成为：0.3-2％的常山乙素、5-20％的磷脂、5-10％的表面活性剂、30-50％的低分子醇、0.1-2％的胆固醇、0.05-1％的抗氧剂、和30-50％的纯净水。 

本发明所述的青蒿琥酯醇质体的粒径在20-300nm之间，优选20-30nm之间。 

本发明所述的常山乙素醇质体的粒径在20-300nm之间，优选20-30nm之间。 

本发明所述的凝胶膏基质以总重量为100％计，凝胶膏基质的组成为：2-20％的聚丙烯酸钠(粘性剂1)、5-20％的聚乙烯吡咯烷酮(粘性剂2)、2-10％的羧甲基纤维素钠(粘性剂3)、1-10％的聚乙烯醇(粘性剂4)、2-15％的卡波姆(粘性剂5)、5-15％的明胶(粘性剂6)、交联剂0.0-2％，交联调节剂0.0-1％，保湿剂10％-40％，防腐剂0.0-0.3％，纯水20-40％。 

本发明所述的磷脂包括但不限于大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂的一种或几种的混合物。