[发明专利]注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于医药领域，涉及一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法。

背景技术

近年来，用于美容或医疗用途的可注射用凝胶发展迅速，可注射凝胶能在注射部位实现微创治疗或填充美容的作用，而受到广泛关注。但是要达到上述目的，对作为可注射用凝胶的材料提出了较高的要求，其中人工化学合成的高分子材料与动物来源的材料相比，由于减少了感染疾病的风险，使用安全，使其使用范围逐渐变大，但是人工合成的高分子材料应具备良好的生物相容性和生物可降解性才能在混合凝胶中使用。

专利200810009190.8公开了一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法，但是其大分子为单一组分的交联多糖化合物或聚合物，治疗效果不明显，并且透明质酸容易在体内扩散和被肌体组织中的酶降解，存留时间短，不能起到长期美容的效果。专利200810009193.1公开了一种注射用混合凝胶及其制备方法，制备过程工艺繁琐，并且使用透明质酸或其盐作为溶剂，在体内存留时间短，不能起到长期美容的效果。

发明内容

本发明的目的是,提供一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法，以解决现有技术的不足。

本发明为实现上述目的通过以下技术方案实现：一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，由聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述聚乳酸微球分子量为15000~120000，平均粒径为10~150μm，在混合凝胶中的质量分数为5~25%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜或缩水甘油醚交联的透明质酸凝胶。

优选的聚乳酸微球在混合凝胶中的质量分数为6~15%。

优选的聚乳酸微球为左旋聚乳酸微球。

优选的聚乳酸微球分子量为30000~100000。

优选的聚乳酸微球的平均粒径为20~80μm。

进一步优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，由左旋聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述左旋聚乳酸微球分子量为30000~100000，平均粒径为20~80μm，在混合凝胶中的质量分数为6~15%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜交联的透明质酸凝胶。

本发明还涉及一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）聚乳酸微球的制备；

（2）交联透明质酸的制备；

（3）将步骤（2）所得交联透明质酸在盐溶液中充分溶胀平衡，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液；

（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸的盐溶液混合，灭菌后分装得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。

优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）将分子量15000~120000的聚乳酸加入到二氯甲烷中溶解，后滴加到质量分数0.5~1.5%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为30~40滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应2~4小时，反应温度为75~85℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，得到聚乳酸微球；所述聚乳酸和二氯甲烷的质量体积比为1g：30~35ml，所述聚乳酸和聚乙烯醇的质量比为1：1；

（2）将透明质酸溶于稀氢氧化钠溶液中，后加入二乙烯基砜或缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸，所述的稀氢氧化钠溶液的浓度为0.5~1.5N，所述的透明质酸、二乙烯基砜或缩水甘油醚、稀氢氧化钠溶液的质量体积比为2~4g：1g：70~80ml；

（3）将步骤（2）所得的交联透明质酸用盐溶液浸泡3次，每次浸泡时间为11~13小时，浸泡结束搅拌15~25分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液，所述盐溶液为渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中的任一种；

（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1400~1600转/分下搅拌5~10分钟，用温度为120~125℃的高压蒸汽灭菌25~35分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸的混合凝胶。