[发明专利]奥硝唑注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种奥硝唑注射液。

背景技术

奥硝唑，即1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。与其他硝基咪唑类药物不同的是，奥硝唑不抑制乙醛脱氢酶，不会引起双硫仑反应。

CN201310028025.8报道奥硝唑难溶于水，其溶解度在酸性条件下增加，根据现有上市产品的规格10ml：0.5g，需要将pH调至1.8～2.3方可溶解该规格的奥硝唑，而该pH值酸性太强，导致临床患者使用中血管刺激性较强，病人耐受性差。为此需加入丙二醇作为助溶剂，而且丙二醇的加入量需达到注射液体积的60％～70％方可以保证溶液的澄清度。

CN201310000708.2也报道了一种奥硝唑注射液，其中加入无水乙醇的体积百分比为60～100％。

除了溶解性问题，奥硝唑在灭菌过程中易发生降解，产生有关物质。为此，专利CN102552127提供了一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑1g，丙二醇0～2ml，乙醇加至6～20ml。解决了奥硝唑的稳定性问题。

上述现有技术虽然同时解决了降解和溶解性的问题，但有机溶剂的用量最高达20ml，这难免存在安全性隐患。研究发现，如果降低有机溶剂的量，上述奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-18℃至4℃)下的运输稳定性较差，容易出现可见不溶性微粒超标的缺陷，甚至析出结晶。

发明内容

为了克服奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-18℃至4℃)下的运输稳定性较差，容易出现不溶性微粒超标的缺陷，经过大量试验，申请人发现，采用一种新的制备方法，可以将有机溶剂的量进一步降低，不仅没有影响到澄清度，而且澄清度还有所改善。

本发明的技术方案为：一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑1g，丙二醇1～1.5g，乙醇2～2.5g。优选奥硝唑1g，丙二醇1.5g，乙醇2.5g，更优选奥硝唑1g，丙二醇1g，乙醇2g。所述的乙醇是体积百分含量为95～100％的乙醇，如95％、96％、97％、98％、99％的乙醇、无水乙醇等，优选为无水乙醇。所述的奥硝唑注射液的制备方法为：

(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；(3)过滤，灌封，规格为2ml～5ml。

其中，将步骤(1)中混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将步骤(1)中混合均匀后的物料进行两次、三次或四次加热冷却循环；优选将步骤(1)中混合均匀后的物料进行两次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以相同或不同。

其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至45-55℃的温度。

其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度的过程中，可以立即降温，也可以在加热至40-60℃后在40-60℃下保持1-30分钟，优选地，所述加热冷却循环中，在40-60℃的温度下保持5-15分钟。

其中，优选地，一次加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。

其中，优选地，一次加热冷却循环中，从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。

本发明所制备的奥硝唑注射液采用更少的有机溶剂，具有更好的澄清度。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

对比例1

处方：

奥硝唑            10g

丙二醇            15g

无水乙醇          25g

制备方法：

(1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；

(2)将混匀后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。

对比例2

处方：

奥硝唑            10g

丙二醇            15g

无水乙醇          25g

制备方法：

(1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；