[发明专利]茜草科类型环肽用作为TAK1抑制剂和其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一类茜草科类型环肽用作为TAK1抑制剂，以其为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

TAK1(Transforming growth factor‐βactivated kinase 1)，即转化生长因子β激活激酶，于1995年由Matsumoto及其同事在酵母双杂交实验中发现，它能被TGF‐β(转化生长因子β)和BMP(bone morphogenetic protein，骨形态形成蛋白)所激活，属于色氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPKKK家族成员之一。从发现至今将近三十年，TAK1在固有免疫中的关键生物学功能得到全面而深入地阐明：TAK1是宿主抵抗病源微生物入侵的关键信号分子，是诱导机体相关炎症反应的细胞信号转导通路的核心的上游激酶，在机体免疫细胞中发挥重要调控功能。例如：IL‐1、TNF‐α和TLRs等可以直接激活TAK1，活化后的TAK1再激活MKK3/4‐P38/JNK‐AP‐1或IKK‐NF‐κB通路，动态调节机体免疫炎症反应，从而影响肿瘤的发生与发展等重要的生理与病理过程。

TAK1的异常活化或表达与炎症有着密切的关系，在一定程度上能导致炎症相关疾病。已有研究表明，在类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾脏性疾病和心血管疾病等相关组织中，TAK1均有着不同程度的异常活化和表达。鉴于此，TAK1已成为新的炎症治疗靶标，故其抑制剂的开发亦具有较为重要的现实意义。已报道的该类抑制剂较少，有5Z‐7‐Oxozeaenol，thiophene carboxamide，oxindole derivatives，epoxyquinol B等，其中5Z‐7‐Oxozeaenol(IC₅₀＝9nM)活性最强，能通过与TAK1激酶区域的ATP结合位点共价结合而抑制其激酶活性，已成为TAK1相关研究中应用最广泛的工具分子。截至目前，尚未有以TAK1为靶标的药物用于临床，所以发现结构新颖的TAK1抑制剂用于治疗该激酶异常活化或表达导致的炎症相关疾病，具有十分重要的学术意义和很好的应用前景。

现有技术中未见有茜草科类型环肽作为TAK1抑制剂的报道；此外，茜草科类型环肽的抗炎活性也未见报道。

从茜草属植物中分离茜草科类型环肽较为困难，主要原因是茜草属植物中蒽醌类色素含量较高且极性分布范围广，环肽类成分与其分离较为困难，难以得到纯度较高的环肽类成分。近年来，从茜草属植物中分离环肽类成分已有若干种方法公开发表，这些方法普遍存在提取效率低，样品损失量大，可控性和重复性差等缺点，如邝彬等报道，用70％工业甲醇提取茜草科大叶茜草的根茎后，得甲醇浸膏，加温水混悬后依次用乙酸乙酯和正丁醇各萃取3次，乙酸乙酯部分反复利用正反相硅胶柱层析、Sephadex LH‐20凝胶柱层析富集得到总环肽部分，再结合各种层析材料包括HPLC对环肽部位进行分离纯化，得到一系列环肽。参见：邝彬等，大叶茜草中环肽类成分研究，中国中药杂志，2012，37(17)，2563-2570。其缺点在于过程复杂，样品损失大，分离成本高且可控性和重现性不好。

发明内容：

针对现有技术存在的上述不足之处，本发明的目的在于提供一类茜草科类型环肽化合物用作为新型TAK1抑制剂；提供制备该类化合物的方法；本发明的目的还在于提供以茜草科类型环肽化合物为有效成分的药物组合物；以及在制备抗炎药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：

以下述结构式所示的茜草科类型环肽RA‐V(1)或其药理学上容许的盐为有效成分的TAK1抑制剂，

抗炎药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的茜草科类型环肽RA‐V(1)或其药理学上容许的盐和药学上可接受的载体。

用茜草科植物中的茜草科类型环肽RA‐V(1)作为TAK1抑制剂。

所述的茜草科类型环肽RA‐V(1)或其药理学上容许的盐在制备TAK1抑制剂中的应用。

所述的茜草科类型环肽RA‐V(1)或其药理学上容许的盐在制备抗炎药物中的应用。

用茜草科植物中的茜草科类型环肽RA‐V(1)作为炎症抑制剂。

所述的茜草科类型环肽RA‐V(1)或其药理学上容许的盐在制备炎症抑制剂中的应用。