[发明专利]1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化工领域，具体涉及一种1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，简称EDC盐酸盐，分子式：C₈H₁₇N₃·HCl，结构式为：

相对分子质量为191.70，白色结晶粉末，极易吸潮，水中溶解度>20g/100ml，溶于乙醇，熔点110-114℃，在酰胺合成中用作羧基的活化试剂，也用于活化磷酸酯基团、蛋白质与核酸的交联和免疫偶连物的制取。使用时的pH范围为4.0-6.0，常和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺连用，以提高偶联效率。

传统的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的制备方法大体如下：

合成方法一：在文献Organic Syntheses,Coll.Vol.5,p.555(1973)；Vol.48,p.83(1968)中以异氰酸乙酯为原料，然后异氰酸乙酯和N,N’-二甲基丙二胺制备尿素，然后脱水制得产品，收率为40％。

本合成方法收率较低，并且原料对甲苯磺酰氯价格较贵，不适合工业化生产。

合成方法二：1964年的美国专利US3135748提出以异硫氰酸酯为起始原料，再由磺酰氯脱硫制得产品。

本合成方法中所用原料磺酰氯价格较贵，污染严重，不适合工业化生产。

合成方法三：1996年的日本专利JPH08198836A中提出以乙胺为原料制备异硫氰酸乙酯，然后与N,N’-二甲基丙二胺反应，用次氯酸钠氧化制得产品，收率32％。

本方法收率较低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法，提高了产品的收率和纯度，降低成本，适合工业化生产。

本发明所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法，步骤如下：

(1)N,N’-二甲基丙二胺和二硫化碳为原料，在10-15℃于有机溶剂中反应，生成中间体1；

(2)中间体1与氯甲酸乙酯于有机溶剂中10-15℃反应，三乙胺作为缚酸剂，制得中间体2；

(3)中间体2与乙胺于有机溶剂中10-15℃反应，制得中间体3；

(4)中间体3中加入催化剂，在20-30℃，用氧化剂进行一次氧化，得到粗品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，萃取分离，即得中间体4；

(5)中间体4与盐酸盐进行盐交换反应制得产品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

步骤(1)中所述的N,N’-二甲基丙二胺与二硫化碳的摩尔比为1：1.1-1.13。

步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇或氯仿，有机溶剂的体积为二硫化碳体积的5-10倍。

步骤(2)中所述的氯甲酸乙酯与N,N’-二甲基丙二胺的摩尔比为1.05-1：1。

步骤(2)中所述的N,N’-二甲基丙二胺与三乙胺的摩尔比为1：1-1.2；有机溶剂为氯仿或二氯甲烷，有机溶剂的体积为二硫化碳体积的4-8倍。

步骤(3)中所述的乙胺与N,N’-二甲基丙二胺的摩尔比为0.99-1.1：1。

步骤(3)中所述的有机溶剂为氯仿或二氯甲烷，有机溶剂的体积为二硫化碳体积的5-10倍。

步骤(4)中所述的催化剂为EDTA或TEBA，催化剂的质量为乙胺的质量的0.05-0.09％。

步骤(4)中所述的氧化剂为次氯酸钠，氧化剂与N,N’-二甲基丙二胺的摩尔比为1.8-2.5：1。

步骤(5)中所述的盐酸盐为三乙胺盐酸盐、吡啶盐酸盐或氯化铵中的一种。

本发明1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的生产工艺，是以N,N’-二甲基丙二胺和二硫化碳为原料，反应制得N,N’-二甲基丙基巯基硫脲，然后用氯甲酸乙酯氧化制得N,N’-二甲基丙基异硫氰酸酯，再和乙胺反应，经过次氯酸钠氧化得到粗品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，粗品与有机盐酸盐或无机盐进行盐交换反应制得产品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。本发明提高各步转化率提高产品的收率和纯度，降低成本，使得适合工业化生产。

相关反应式如下：