[发明专利]厄洛替尼中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，具体涉及厄洛替尼中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法。 

背景技术

厄洛替尼(Erlotinib)是由罗氏(Roche)、奥西(OSI)生物制药公司及基因泰克(Genentech)制药公司共同开发的一种癌症治疗药物，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。厄洛替尼是一种为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)，它能够选择性地阻断人表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，从而导致细胞生长停止和凋亡，对EGFR过度表达的肿瘤细胞的磷酸化合物具有明显的抑制剂作用。 

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是厄洛替尼的关键中间体，具有如下的结构式(Ⅲ)，其经过氯代反应及与间氨基苯乙炔反应即可得到厄洛替尼， 

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目前对于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法主要参考中国专利CN1066142C或其同族专利。中国专利CN1066142C的实施例105中的制备例1对6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法有详细的描述，在该方法中，2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐与甲酰胺在甲酸铵的作用下于160~165℃反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，如下文对比实施例1所示，该反应方法的反应选择性低(只有72.3%)，由此导致作为反应副产物的杂质的增加，并且原料利用率不高。 

对制药工程而言，应尽可能提高反应选择性，提高原料利用率；降低作为反应副产物的杂质含量，提高药物的安全性。因此有必要对现有技术关于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法作进一步的改进。 

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，该方法具有高反应选择性。 

本发明关于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法包括：在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。 

优选的，所述酸式盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐；更优选盐酸盐。 

优选的，所述反应的压力为0~0.30MPa；更优选0.05MPa。 

优选的，所述反应的温度为105~145℃；更优选125℃。 

与现有技术相比，本发明提供了一种6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺进行反应，该方法具有高反应选择性，进一步促使提高原料利用率；降低作为反应副产物的杂质含量，提高作为药物的最终产物的安全性。 

具体实施方式

本发明提供的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法包括：在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。 

该合成方法可表示为如下反应方程式：。 

本发明对于采用的主要原料2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐的来源并无特别要求，可以为一般市售。 

2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的酸式盐优选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐；更优选盐酸盐。 

在本发明合成方法中，甲酰胺即是一种反应物，同时也是一种反应溶剂，因而相对于2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的量是大大过量的。甲酰胺作为反应溶剂如果用量过多的话，会增加反应后处理难度，因此甲酰胺与2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的体积/质量比优选1.0~2.0 mL/g，更优选1.5 mL/g。