[发明专利]左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物及制备方法与含其药物制剂，尤其涉及一种左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂。

背景技术

氨氯地平是一种长效的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，由美国辉瑞公司开发，1990年在英国首次上市，1994年以商品名“络活喜”进入中国市场，用于治疗各种类型高血压和心绞痛。氨氯地平与受体结合、解离速度较慢，降压平缓，作用明显，对心肌传导和收缩力无影响，不引起交感神经兴奋，心衰病人应用安全，已成为治疗高血压的首选药物。氨氯地平是一种消旋化合物，含有等量的左旋体和右旋体，其中，真正与机体发生药效作用的是左旋体，右旋体几乎无效而且有毒。因此，等量的左旋氨氯地平疗效是消旋氨氯地平的两倍，且避免了右旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，不良反应明显减少。

马来酸左旋氨氯地平是左旋氨氯地平的马来酸盐，结构式如式1所示。

CN01140027.7公开了左旋氨氯地平的苯磺酸盐、天冬酸盐、乙酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐以及酒石酸(R,R)盐的水合物形式，并具体公开了左旋氨氯地平苯磺酸盐二水合物的制备方法，但根据该专利说明书氨氯地平盐水合物组成及性质部分显示，无论是左旋氨氯地平的马来酸盐，还是消旋氨氯地平的马来酸盐，均无法形成水合物。CN200410104297.2公开了一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法及精制方法，制备方法为左旋氨氯地平与马来酸进行成盐反应得到马来酸左旋氨氯地平粗品，反应体系为乙酸乙酯或丙酮；精制方法采用乙醇作为溶剂，但未对其固体存在形式进行研究。CN201210545352.6公开了一种马来酸左旋氨氯地平的晶型及其制备方法，采用无水乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂，加热溶解、降温至20～30℃，保温搅拌，继续降温至0～5℃，保温静置析晶制得。

发明内容

本发明的一个目的是提供左旋氨氯地平马来酸盐化合物，即马来酸左旋氨氯地平半水合物，该水合物具有耐高温高湿和光照，质量稳定的优点，并且性质优良，更适于作为原料药制备各种形式的药物制剂。

本发明实现上述目的的技术方案是：

左旋氨氯地平马来酸盐化合物，其为马来酸左旋氨氯地平半水合物，其具有式2结构：

化学名称为4s-(-)-2-(-氨基乙氧基)基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐半水合物。

分子式为C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₄H₄O₄·0.5H₂O，分子量为533.95。

本发明所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物，经元素分析、水分分析、热失重(TGA)等方法检测分析，确定分子式为C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₄H₄O₄·0.5H₂O，即马来酸左旋氨氯地平半水合物。

本发明所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物质量非常稳定，通过光照实验、高湿试验、高温试验，结果显示该化合物与现有技术左旋氨氯地平产品相比，具有质量更稳定的特性，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的是提供上述左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备方法，包括如下步骤：

a.称取1重量份的马来酸左旋氨氯地平粗品，溶解于10～30体积份的有机溶媒中，加热溶解，得溶液1；

b.在超声场作用下，向溶液1中缓慢滴加2～8体积份的纯化水，加完关闭超声场，得溶液2；

c、将溶液2温度降至15～20℃并维持，保温搅拌0.5～2小时，再降温至5～10℃并维持，保温养晶3-6小时，得溶液3；

d.将溶液3过滤，将滤饼干燥，干燥温度控制在45～60℃、干燥时间为1～5小时，得本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物。

优选的，所述步骤a中有机溶媒为丙酮或异丙醇，所述加热的温度为50～65℃，所述有机溶媒的体积份数为20份。

优选的，所述步骤b中超声场的功率为0.3～0.5KW，所述纯化水的体积份数为5份。

优选的，所述步骤c中搅拌的速度为40～60转/分，保温养晶时间为5小时。

优选的，所述步骤d中的干燥为，干燥温度为50℃，干燥时间为3小时。