[发明专利]结晶头孢嗪脒钠及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种如式（I）所示的结晶头孢嗪脒一钠盐及其制备方法，该结晶是一种粒度分布较为均匀，性质较为稳定，不易吸潮的晶型。其与无定形头孢嗪脒钠相比，结晶头孢嗪脒一钠盐具有优异的化学稳定性和药学制剂加工性能，在进行商业规模的大量制备和使用时尤为突出。在研制安全、高效的头孢嗪脒药物制剂中具有重大意义。（I）。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种结晶性头孢嗪脒钠及其制备方法和应用。

技术背景

头孢嗪脒一钠盐（式Ⅰa），为一种β-内酰胺类抗生素，是中国发明专利CN101434611公开的一种头孢硫脒类似物，化学名为（6R, 7R）-7-[α-（N，N＇-二异丙基脒硫基）乙酰氨基]-3-[ [ (2-甲基-6-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)硫基] 甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一钠盐，结构式如下：

（Ⅰa）。

中国发明专利CN1315845公开了一种新型的C3亚甲基含氮杂环取代脒硫乙酰胺基头孢菌素，该新型的头孢菌素结构式如下：

（Ⅱ）

该新型的头孢菌素（式Ⅱ），化学名（6R, 7R）-7-[α-（N，N＇-二异丙基脒硫基）乙酰氨基]-3-[ [ (2-甲基- 5,6-二氧代-1H-1,2,4-三嗪-3-基)硫基] 甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,简称头孢嗪脒。

发明专利CN101434611指出，相较于头孢硫脒和头孢嗪脒，头孢嗪脒钠盐有一定地优越性。如头孢嗪脒钠盐的血浆半衰期为2.59小时，比头孢硫脒0.65小时延长约4倍。与头孢嗪脒相比，头孢嗪脒钠盐的水溶性更好，且无刺激性，改善了头孢嗪脒的水溶性低，对肌肉和血管有刺激性，及不能直接药用等诸多问题。但是CN101434611所提供的头孢嗪脒钠盐是一种头孢嗪脒钠盐无定形物，依据其公开的制备方法得到的无定形物在制备过程中容易吸潮，在长期存储时容易发生变色、降解现象，从而影响该化合物的稳定性、生物活性及药物安全性。

一般来说，某种特定晶型化合物的物理与生物学性质与该化合物其他晶型或非晶型的物理性质不同，该不同的物理性质可明显影响化合物的化学稳定性和药学制剂加工性能，在进行大量的商业规模的制备和使用时尤为突出。化合物的不同晶型可具有不同的热力学稳定性。一般而言，较为稳定的多晶型物是更适合进行商业规模的配制和加工的物质形态。因此，获得一种具有结晶性的物质，对于提高头孢嗪脒钠盐的稳定性及生物活性，得到安全、高效的药物制剂具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种结晶头孢嗪脒一钠盐。

本发明的另一目的是提供了一种制备结晶头孢嗪脒一钠盐的方法。

本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：

一种结晶头孢嗪脒一钠盐，其化学式如通式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）。

在组合使用以下各种分析方法对结晶头孢嗪脒一钠盐的特定晶型样品进行分析：X射线粉末衍射分析法（下文称XRPD）、红外光谱法、拉曼光谱法、热重分析法（下文称TGA）。由于不同仪器和不同条件可导致产生的数据会略有不同，因此下面所引用的数值不视为绝对的数值。