[发明专利]一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法。

技术背景

手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物是一类重要的合成中间体，可以用来合成抗癌药物紫杉醇(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,2693–2697)。文献中，3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物主要有α、β不饱和酯经过不对称双羟化(J.Org.Chem.1994,59,5104-5105)或环氧化(J.Org.Chem.1990,55,1957-1959)反应，然后经叠氮取代、还原制得；这些方法合成步骤较长，最终收率较低，只有23％，原料为芳香α、β不饱和羧酸酯，较难制备。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种原料便宜易得，步骤少，最终收率高的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的合成方法；

为解决上述技术问题，本发明提供的一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法：以硝基苄和乙醛酸酯类化合物为原料，在手性有机碱的催化下，在有机溶剂中，20～30℃搅拌10-24小时，先制备手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物，然后经过还原制备手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物。反应式如下：

式中：R¹分别选自甲基、乙基、异丙基；乙醛酸脂类化合物分别为乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸异丙酯，有机碱催化剂选自1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲、1-(1-苯基-2-二甲胺基-乙基)-3-(3,5-二三氟甲基苯基)-硫脲、1-环己基-3-(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)-硫脲、1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(2-二甲氨基-环己基)-硫脲，其分子结构式分别为式2、式3、式4；有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、三氯甲烷、甲苯。

具体操作如下：

对于式(1)所示的方法，在圆底烧瓶中加入乙醛酸酯与有机溶剂，再向其中加入硝基苄，最后向其中加入手性有机碱催化剂，20～30℃搅拌18小时，生成相应的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋酸，再向其中加入锌粉，35℃反应15分钟得到相应的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。

按照本发明的合成方法，上述反应式中，所述的反应物硝基苄与乙醛酸酯的摩尔比为1:1～1.5，优选比例为1:1.1。

按照本发明的合成方法，上述反应式中，所述的手性有机碱催化剂与硝基苄的摩尔比为0.1～1:1，优选比例为0.1:1。

本发明的优选方法包括以下两个步骤：

在圆底烧瓶中加入乙醛酸酯与四氢呋喃，四氢呋喃的用量为每摩尔硝基苄用4毫升有机溶剂，再向其中加入硝基苄，硝基苄与乙醛酸酯摩尔比为1:1.1，最后向其中加入手性有机碱催化剂1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，手性有机碱催化剂与硝基苄摩尔比为0.1:1，室温搅拌18小时，旋走有机溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10:1～5:1)得到无色粘稠油状物为手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。

将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋酸，醋酸用量为5毫升/摩尔手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，再向其中加入锌粉，锌粉与手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯用量摩尔比为5:1,35℃反应15分钟，过滤，用乙酸乙酯洗锌粉，滤液依次用饱和碳酸钠、氨水洗，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸出乙酸乙酯；依次向其中加入干燥的二氯甲烷，二氯甲烷的用量为2毫升/摩尔3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，苯甲酰氯，苯甲酰氯与3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯的摩尔比为1:1，三乙胺，三乙胺与3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯的摩尔比为1:1，20-30℃搅拌2小时，减压蒸出有机溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。