[发明专利]盐酸氮卓斯汀药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及氮卓斯汀的药物组合物，特别是涉及一种氮卓斯汀盐酸盐的药物组合物，更特别地涉及一种非水的呈凝胶状的药物组合物。本发明还涉及该药物组合物的制备方法以及它们的制药用途，例如本发明还涉及这类组合物治疗、缓解或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的用途，以及例如在治疗皮炎例如过敏性和/或接触性皮炎中的用途。本发明组合物具有出人意料的药学性质。

背景技术

氮卓斯汀，临床上常用其盐酸盐(azelastine hydrochloride)，分子式C22H24ClN3O.HCl，分子量：418.36，CAS登记号：79307-93-0，其中文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐，英文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride，化学结构为：

盐酸氯卓斯汀是一种新结构的2,3-二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一种潜在的长效抗过敏化合物，具有H1受体拮抗剂特点，具有抗过敏、止喘和抗组胺特性。动物实验数据表明，高浓度的盐酸氮卓斯汀可以阻止过敏反应中某些化学介质的合成和释放(例如：白三烯、组胺、5-羟色胺)，鼻喷给药时，在允许应用的最大剂量下，未检测到局部毒性反应或器官特异性毒性反应。

口服药物后，盐酸氮卓斯汀迅速被人体吸收，绝对生物利用度高达81％。食物对吸收无影响。分布的容量高表明分布主要在周围组织，蛋白质结合水平相对较低(80％-90％)。单药给予盐酸氮卓斯汀后，血浆清除半衰期盐酸氯卓斯汀为20小时，治疗性的活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀大约为45小时。排泄主要经粪便排除。粪便中少量药物的持久排泄表明药物可以进行肠肝循环。反复每天鼻喷应用0.56mg的盐酸氮卓斯汀(相当于1喷/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者盐酸氮卓斯汀Cmax稳态血浆浓度大约为0.27ng/ml，其活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被检测到(0.12ng/ml)。

过敏性鼻炎患者反复鼻腔应用药物后，与健康人相比血浆盐酸氮卓斯汀水平略高，从而表明全身对药物吸收的水平高(主要可能由于药物可以较好穿透发炎的鼻粘膜，便于吸收)。每日用药总剂量0.56mg的盐酸氢卓斯汀后(例如：1喷，每鼻孔，2次/日)用药2小时后观察到氮卓斯汀平均血浆浓度大约为0.65ng/ml。盐酸氮卓斯汀用药剂量每日加倍至1.12mg(例：2喷/每鼻孔，2次/日)氮卓斯汀的平均血浆稳态浓度为1.09ng/ml。由此表明用药浓度与用药剂量是成比例分布的。尽管病人吸收药物水平相对较高，经计算鼻腔用药全身药物暴露水平比口服用药全身药物暴露水平低大约8倍(治疗过敏性鼻炎的口服用药剂量为每日4.4mg盐酸氮卓斯汀)。

氮卓斯汀可以以各种盐的形式产生。药物中最常用的形式为盐酸氮卓斯汀，其为白色、几乎是无气味的具有强烈苦味的结晶粉末存在。适用于药物组合物的其它盐形式包括双羟萘酸氮卓斯汀，其比氮卓斯汀HC1的苦味减轻(参见美国专利US5,232,919，将该文献披露的内容引入本文作为参考)，但有效性也低于盐酸氮卓斯汀。

研究证实氮卓斯汀及其生理学可接受的盐形式在以相应的制剂直接施用于鼻粘膜和/或眼的结膜囊上时表现出有益作用{参见美国专利US5,164,194}。由此在过敏性鼻炎(季节性和/或非季节性)、血管舒缩性鼻炎和过敏性结膜炎中实现症状消除或显著的缓解。