[发明专利]抗HER2和抗-IGF-IR的双特异性抗体及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年9月11日提交的61/876564号美国临时申请的权利。在此通过引用将2014年9月11日提交的61/876564号申请全部并入本文。

序列表的引用

提交**的序列表作为一个名为“**”的文本文件，创建在**上，并且具有**字节大小，在此通过引用将其并入到37CFR§1.52(e)(5)。

技术领域

本发明总体上涉及针对HER2和IGF-IR的有力的双特异性单克隆抗体，及使用其相同的用于癌症治疗的方法。

背景技术

人表皮生长因子受体2(HER2)，由ErbB2的基因编码，是表皮生长因子受体(EGFR/ErbB)家族的成员(Herbst,Int.J.放射肿瘤学生物物理杂志.59:1-6(2004))。HER2结构上类似于其他EGFR家族成员，包括HER1(EGFR，ERBB1)，HER3(ErbB3)，和HER4(ErbB4)，并且还作为一种受体酪氨酸激酶。HER1和HER4的经配体结合的同源二聚化激活固有细胞内蛋白酪氨酸激酶活性，导致受体的自磷酸化和下游信号传导。这些包括信号传导途径，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，该c-Jun的NH(2)-末端激酶(JNK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，其促进DNA合成，细胞增殖，并抑制细胞凋亡。HER3不具有酪氨酸激酶结构域，因此其通过配体结合来传送信号，该配体结合通过与具有激酶活性的其它EGFR家族成员异二聚化。

不像HER1，HER3和HER4，HER2是不能与配体结合并形成同二聚体。然而，HER2具有酪氨酸激酶活性，通过异聚复合物的形成，并显示为表皮生长因子受体家族成员的主要信号伙伴(Olayioye，乳房癌症研究3：385-9(2001))。2个EGFR家族成员之间的异二聚化需要配体结合(Spivak-Kroizman等人，生物化学杂志，267：8056-63(1992)；Ferguson等，分子细胞生物学11：507-17(2003))，但是一个被截断的HER2胞外结构域的晶体结构表明，HER2是组成型的活性构象，并主要容易与HER3和其它EGFR家族成员相互作用((Garrett等人的，分子细胞11：495-505(2003))。HER2过表达促进了HER2/HER3受体复合物配体依赖性的形成，HER2-过表达的乳腺癌细胞中的一个主要的致癌驱动子(Stern，科学译编4：127rv2(2012))。由胞外蛋白酶ADAM10裂解的HER2产生HER2胞外结构域和截短的，显示驱动癌变的组成性激活的HER2受体(p95HER2)(Liu等人，癌症生物学疗法5.648-56(2006))。HER2过表达与增强活性的PI3K途径相关，其中通过激活蛋白激酶Akt和下调细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p27，来刺激细胞增殖(Lane等人，分子细胞生物学20：3210-23(2000))。HER2还可以通过与SHC和GRB2连接体蛋白相互作用激活MAPK途径(Dankort等人，生物化学杂志，276：38921-8(2001))。HER2过表达被发现在乳腺癌和卵巢癌，以及与癌症转移相关(AbuHejleh等人，科学世界Gastrointest肿瘤学4：103-8(2012)；Geng等人，生物医学Pharmacother.66：419-24(2012)；Nanni等人，公共科学图书馆一7：e39626(2012))，较差的临床结果，并降低存活率(Ravdin和Chamness，基因159：19-27(1995)；Slamon等，科学，235：177-82(1987)；Slamon等人，科学244：707-12(1989))。