[发明专利]用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法

说明书

一种方法，所述方法用于生产包含生物活性化合物的纳米粒的组合物。

本申请是申请日为2007年6月29日的中国专利申请CN200780024802.4的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法。本发明还涉及通过所述方法产生的纳米粒形式的生物活性化合物，涉及包含这样的化合物的组合物，涉及使用所述纳米粒形式的生物活性化合物和/或组合物生产的药物，并且涉及使用以所述药物形式施用的治疗有效量的所述生物活性化合物治疗动物(包括人)的方法。

背景技术

不良的生物利用度是在治疗剂组合物的开发中面对的重要问题，特别是那些含有在生理pH下在水中可溶性差的生物活性化合物的化合物。活性化合物的生物利用度是在通过例如口服的或静脉内的方法全身给药以后活性化合物可供身体内的靶组织利用的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性化合物的溶解度和溶出速率。

差的和缓慢的水溶性化合物趋向于在被吸收到循环以前从胃肠道除去。另外，差的可溶活性剂对于静脉内给药倾向于是不利的或乃至不安全的，原因在于药剂颗粒阻塞通过毛细管的血流通过的风险。

众所周知，微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或大小分级的药物的方法。

例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，精细的限度一般达到约100微米(100,000nm)的范围，在所述点，材料在研磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝将更低的粒度限度限制到大约10微米(10,000nm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致药物领域对湿磨法的偏离。另一个备选的研磨技术，商业的空气喷射研磨，已经提供了平均尺寸在低至约1至约50微米(1,000-50,000nm)范围内的颗粒。

存在数种目前用于配制可溶性差的活性剂的方法。一种方法是制备作为可溶性盐的活性剂。在该方法不能采用的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法一般使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善它的溶解度。这些包括下列处理技术，诸如微电离，晶体或多晶结构的修饰，油基溶液的形成，助溶剂，表面稳定剂或配合剂，微乳液，超临界流体的使用和固体分散体或溶液的生产。可以组合使用超过一种的这些方法以改善具体治疗化合物的制剂。

这些用于制备这样的药物组合物的技术往往是复杂的。例如，乳液聚合面对的主要的技术困难是在制造过程结束时除去污染物，诸如未反应的单体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。

提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过研磨所获得的那些，和存在难以除去的助溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。

在过去二十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如研磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒固体的溶出速率。

美国专利6,634,576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物的实施例，以产生“协同作用的共混合物”。