[发明专利]一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药制剂技术，尤其是一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法。

背景技术

微球(microsphere)是指药物与适宜的载体材料，通过微型包囊技术制得的球形或类球形微粒，通常将具有药理活性的药物原料与不具有药理活性的可生物降解聚合物的材料作为载体包合在一起，使用时通常配备一支专用的溶剂。中国正在积极发展具有自主知识产权的微球技术。近年来，微球在蛋白质和肽类药物、天然药物、治疗毒瘾或精神分裂等特殊疾病的药物等领域的研究尤为引人瞩目。制备微球的方法主要有喷雾干燥法、超临界流体技术、反相胶束蒸发法、熔融-挤出法、相分离法及溶剂挥发法等，其中应用最为广泛的方法有喷雾干燥法、复乳-液中干燥法(复乳法，W/O/W法)和相分离一凝聚法等。

尽管最近多年来，科学家们投入了相当大的精力并有了显著性进展，但可生物降解型注射微球作为蛋白质和疫苗递送系统的研究有待加强。究其原因，主要有以下几方面问题：(l)产率、包封率较低，突释高；(2)制造工艺复杂、条件要求高，不易灭菌，较难大规模生产，稳定性和重复性差；(3)材料在机体内可引起炎性反应及免疫反应等。不同的制备方法对微球性质的影响很大，因此在选择方法的同时应注意所需微球的特点。除载体材料及制备工艺对微球性质有较大影响外，药物性质、有机溶剂种类、乳化剂选择、药物与载体重量比、载体在有机相中的浓度、乳化温度和溶剂挥发的温度、溶剂挥发时的压力、微球表面PVA的残留量及微球中水的残留量等均可能影响微球的大小、形态、载药及释放性质。

发明内容

针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法，该方法工艺简单，通过优化工艺参数解决了微球制剂中明胶辅料的免疫反应问题，适应于产业化生产。

一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1，对原料醋酸亮丙瑞林进行预处理；

步骤2，将预处理后的所述原料醋酸亮丙瑞林投入到水中溶解作为内水相W溶液；

步骤3，将乳酸-乙醇酸聚合物加入到二氯甲烷中作为油相O溶液；

步骤4，将所述内水相W溶液和油相O溶液混合，采用超声乳化方法，调节超声的功率使混合液变为乳白色，得到初乳；

步骤5，将所述初乳倒入聚乙烯醇外水相W溶液中搅拌，得到复乳；

步骤6，将搅拌好的所述复乳转移至蒸发设备中蒸发以使二氯甲烷挥发；

步骤7，将蒸发后剩余物质离心过筛，收集得到不含致敏性辅料的九肽微球半成品，然后加入去离子水洗涤所述收集到的不含致敏性辅料的九肽微球半成品；

步骤8，将洗涤好的所述不含致敏性辅料的九肽微球半成品进行冻干处理，得到不含致敏性辅料的九肽微球成品；

其中，步骤2所述内水相W溶液中没有添加致敏性辅料明胶；

其中，步骤4所述超声乳化方法包括第一阶段超声和第二阶段超声，所述第一阶段超声的功率为5-25W，所述第二阶段超声的功率为10-30W。

步骤2所述处理后的醋酸亮丙瑞林投料量为0-18g。

步骤3所述使用的乳酸-乙醇酸聚合物分子量在12000-15000，乳酸与乙醇酸摩尔比为75:25，所述使用的乳酸-乙醇酸聚合物选用酸性封端聚合物。

步骤4所述超声乳化方法包括第一阶段超声和第二阶段超声，所述第一阶段超声的功率为10W，所述第二阶段超声的功率为30W。

步骤5所述外水相W溶液体积与原料醋酸亮丙瑞林重量比值范围为1:1-9:1。优选，所述外水相W溶液体积与原料醋酸亮丙瑞林重量比值为5:1。

步骤5所述初乳相和外水相W溶液混合搅拌的转速为3000-6200rpm。优选，所述初乳相和外水相W混合搅拌转速为5800rpm。

步骤6所述复乳溶液温度控制在4-18℃。优选，所述复乳溶液温度为10℃。

步骤6将所述搅拌好的复乳转移到蒸发设备中蒸发3个小时。

步骤8所述洗涤好的不含致敏性辅料的九肽微球半成品冻干处理包括：加入含5％，10ml甘露醇，以-35℃预冻开始，以37℃保温8小时结束，经过51小时的冻干。

本发明的有益效果为：

在混合内水相和油相的工艺过程中通过调节混合乳化时的工艺参数，控制整个过程的工艺参数和时间，使微球制备过程不用添加致敏性明胶辅料，实现了：

(1)本发明可产业化，解决了产业化难的难题，可将投料扩大到原料投料达到0-18g；