[发明专利]一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种[1,2,4]噁二唑化合物，特别是3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，本发明还涉及所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸(英文名称ataluren，又名PCT124)是由美国PTC治疗公司开发的一种口服实验性药物，旨在通过创造功能性的蛋白来纠正无义突变所致的罕见性疾病，用于治疗无义突变造成的Duchenne/Becker型肌营养不良(DMD/BMD)和囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)等遗传疾病，目前处于临床III期。无义突变(nonsense mutations)也叫过早停止码突变(premature stop codon mutations)，使细胞合成蛋白质的过程过早停止，最终合成了截短的无功能的蛋白。大约有10～15％的DMD/BMD患者属于无义突变。ataluren的设计机理是使细胞在合成蛋白质时忽略基因突变造成的过早停止码，完成蛋白质合成的全过程。

3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的分子式为C₁₅H₉FN₂O₃，分子量为284.25，化学结构式如下所示：

专利文献WO2004091502A2及WO2008030570A1公开了ataluren及其制备方法。

专利文献WO2008039431A2公开了ataluren的A晶型、B晶型及其制备方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、DVS及¹³C-NMR对其进行了表征。为了方便，在本发明中简称它们为“已知的A晶型”和“已知的B晶型”。

本发明人对已知的A晶型及B晶型进行了重复试验及性质检测，结果显示：已知的A晶型及B晶型均为针状结晶。针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。

为了满足药物制剂对于药物活性成分的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域仍需要开发ataluren的新晶型。

发明内容

本发明的目的是提供ataluren的新晶型以解决已知晶型存在的问题。同时，本发明还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

根据本发明的目的，本发明提供ataluren的二甲亚砜溶剂化物(在本发明中简称为“二甲亚砜溶剂化物”)，是ataluren和二甲基亚砜以约1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：

使用Cu-Kα辐射，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°和27.0±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°。

在本发明更优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图3所示的X-射线粉末衍射图。

所述二甲亚砜溶剂化物的傅里叶红外光谱在波数为1688、1620、1554、1466、1368、1295、1252、1152、1004、959、823、746、720和667cm^-1处具有特征峰。

非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图6所示的傅里叶红外光谱(IR)图。

所述二甲亚砜溶剂化物的热重分析(TGA)图谱显示：在150℃之前失重18.80％，约合一分子ataluren结合一分子二甲亚砜。