[发明专利]用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体化合物，以及其制备和合成cobicistat关键中间体(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5己二胺的应用。

背景技术

Cobicistat是已经上市的抗艾滋病药物Stribild的成分之一,它是一种新型的能改善抗HIV药物药动学参数、从而提高药效的增效剂。该药本身无抗HIV活性，但可通过抑制人体内代谢药物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的血药浓度。

(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺是Cobicistat的关键中间体之一。

Desai等在2008年专利WO2008010921公开了一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法：这种方法以L-(-)-苯丙氨醇为原料，通过氨基保护，制备醛基化合物和砜基化合物，然后用丁基锂-78℃进行偶联，钠汞齐进行消除、钠液氨脱保护、最后加氢还原得到产品，总收率33％。

Hongtao Liu等在2008年杂志Tetrahedron Letters 50(2009)552-554中发表了另一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法：这个方法也是以L-(-)-苯丙氨醇为原料，先用Cbz保护氨基，再用SO3-吡啶氧化成醛，然后用三氯化钒进行催化偶联得到频哪醇，再通过高温消除、还原、脱保护等步骤得到产品。

Polniaszek等在2010年专利WO2010115000中公开了一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法：这个方法也是以L-(-)-苯丙氨醇为原料，先制备环丙杂氮化合物，再进行保护，然后用丁基锂进行偶联，最后通过脱保护、还原得到最终产品。

这三条路线都是以L-(-)-苯丙氨醇为起始原料，先进行保护和衍生化，再经过不同的方法进行偶联，最后经脱保护，还原等步骤得到最终产品。但是这些方法存在着明显缺点，限制其工业化生产：

(1)原料L-(-)-苯丙氨醇价格贵，反应试剂特殊，不易获得；

(2)反应步骤多；

(3)需要保护脱保护，原子经济性差；

(4)反应条件苛刻，能耗巨大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体，并提供了用该新中间体来合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法。该方法路线具有步骤短、生产条件简单易操作、生产成本低等优点，并且产品纯度高，可满足药用产品的高质量要求。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

本发明的一方面，公开了一种抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体化合物I，该化合物I的结构式如下所示：

其中，该化合物I包括以下三种手性构型：

本发明的又一方面，公开了该新中间体化合物I的制备方法，包括如下步骤：

1)使化合物II与活化试剂在酰胺缩合剂存在的情况下反应，得到酰卤或者活性酯中间体；

2)该酰卤或者活性酯中间体与氨反应，得到化合物I，即本发明所述的抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体化合物I。

反应式如下：

其中，所述酰胺缩合剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑、HOBt中的任意一种。

本发明还公开新中间体化合物I的(R,R)型化合物I-1的制备方法，即利用(R,R)型化合物II-1合成(R,R)型化合物I-1，该方法包括：使化合物II-1与活化试剂在酰胺缩合剂存在的情况下反应，再与氨反应,得到所述化合物I-1。

反应式如下：

其中，所述酰胺缩合剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑、HOBt中的任意一种。

本发明的另一方面，提供了用新中间体化合物I合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法。

本发明由新中间体化合物I制备(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法，包括如下步骤：

1)化合物I与卤代试剂反应，然后再与碱反应，完成重排反应，得到消旋化合物III。