[发明专利]班布特罗中间体的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及班布特罗及其中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

班布特罗，是β2受体激动剂特布他林的前药，在体内可代谢为特布他林，从而使支气管平滑肌松弛；具有平喘作用，还具有抑制肥大细胞释放炎症介质的作用；在临床上用于治疗哮喘，肺气肿，支气管炎等。

班布特罗的制备，通常的方法是以3,5-二羟基苯乙酮为原料，经过酯化，溴代，还原等步骤制备获得；在其中，酯化一步涉及两个羟基基团的酯化，其收率和纯度的高低，直接影响后续步骤，影响生产操作及生产成本。现有技术中，一般采用碳酸钾为碱在有机溶剂中反应，其体系为两相，影响了快速高效地进行反应；因此，需要对班布特罗的制备工艺进行研究，以获得适于工业化的成本低的工艺。

发明内容

发明概述

本发明提供了一种制备班布特罗的方法，通过使用3,5-二羟基苯乙酮为原料，经过在特定反应条件下酯化，能够高收率地获得高纯度的中间体产物，进一步获得班布特罗，操作方便，生产成本低，适于工业化生产。

术语定义

化合物(1)：指化学名为二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮的化合物。

化合物(01)：指化学名为3,5-二羟基苯乙酮的化合物。

化合物(02)：指化学名为N,N-二甲氨基甲酰氯的化合物。

发明详述

发明人通过研究，开发了3,5-二羟基苯乙酮酯化的优化工艺，提供了一种制备班布特罗的中间体和班布特罗的方法。

本发明提供的制备班布特罗的方法包括：式(01)所示的化合物3,5-二羟基苯乙酮和式(02)所示的化合物N,N-二甲氨基甲酰氯在碱试剂和催化剂存在下，在有机溶剂中经过酯化反应，制备得到化合物(1)：

在研究过程中，发明人发现化合物(1)的收率和纯度与碱试剂、催化剂、有机溶剂的选择密切相关。在现有技术中，一般使用碳酸钾为碱试剂，但碳酸钾作为无机碱，难溶于有机溶剂，从而使反应体系为非均相体系，影响了反应的就行。发明人通过大量的实验尝试，发现使用有机碱和有机溶剂，加入催化剂，同时控制一定反应条件，能够使反应体系为均相体系，并且反应高效而且获得产物纯度高。

所述碱试剂为有机碱，选自甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，环己胺，苯胺，N,N-二甲基苯胺，苄胺，哌啶，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，吡咯，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺。在一些实施方式中，所述碱试剂为二异丙基乙基胺。

碱试剂的用量与化合物(01)的摩尔比为2:1-4:1。在一些实施方式中，碱试剂的用量与化合物(01)的摩尔比为2:1-3:1。在一些实施方式中，碱试剂与化合物(01)的摩尔比为2.2:1-2.7:1。在一些实施方式中，碱试剂与化合物(01)的摩尔比为2.3:1-2.6:1。

所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。

催化剂的用量与化合物(01)的摩尔比为0.005:1-0.1:1。在一些实施方式中，催化剂的用量与化合物(01)的摩尔比为0.01:1-0.05:1。在一些实施方式中，催化剂的用量与化合物(01)的摩尔比为0.01:1-0.03:1。

所述有机溶剂为乙酸乙酯，甲苯，二甲基甲酰胺，或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。

有机溶剂的用量为每一克化合物(01)加入有机溶剂3mL-20mL。在一些实施方式中，有机溶剂的用量为每一克化合物(01)加入有机溶剂5mL-15mL。在一些实施方式中，有机溶剂的用量为每一克化合物(01)加入有机溶剂8mL-12mL。

为了提高反应的收率，降低杂质纯度，所述酯化反应需要控制在一定的反应温度条件下进行，所述反应温度为40℃-80℃。在一些实施方式中，所述反应温度为40℃-70℃。在一些实施方式中，所述反应温度为50℃-65℃。在一些实施方式中，所述反应温度为55℃-65℃。

化合物(01)和化合物(02)制备化合物(1)的反应时间为2小时-6小时。在一些实施方式中，化合物(01)和化合物(02)制备化合物(1)的反应时间为3小时-5小时。