[发明专利]取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的取代四氢化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法及用途。

背景技术

伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用，来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1μmol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。

伊马替尼，2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。

其结构为：

伊马替尼有明显的不良反应，多数患者服用期间出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。

在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4％。CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到。在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50～60％)、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。

所有研究中，均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47～59％和7～13％,其中严重者分别为1～3％和1～2％。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告，与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用伊马替尼、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。

当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。

近年来临床已经发现伊马替尼有明显的耐药作用，对伊马替尼不同的耐药机制可以解释为什么许多患者在CML发展期能获得部分或全部反应，然后又复发。对Ph+复发患者进行研究发现，耐药性的产生与BCR-ABL信号转导的再活化有关。BCR-ABL基因放大作用可能是处于晚期CML或ALL复发患者对伊马替尼耐药的机制。对人类Ph+细胞株的体外研究表明，BCR-ABI过量表达减少伊马替尼的摄取，包括P-糖蛋白的过量表达、过度降解或基因的代偿突变等都是对伊马替尼耐药的可能机制。较高的耐药发生率提示应发明具有抗耐药性的药物做为伊马替尼的二线药物。

目前伊马替尼已经出现了耐药性反应，伊马替尼耐药的定义为通过3个月治疗没有完全血液学反应，6个月没有细胞遗传学反应，12个月没有主要细胞遗传学反应，或响应消失。伊马替尼不耐受定义为大于7天4级血液毒性，3级或以上非血液学毒性，或持续2级毒性没有响应对于适当的管理和/或剂量调整。

在10％～20％伊马替尼治疗失败的CML病例，会检测到Bcr-Abl T315I突变。对当前所批准的CML治疗药物包括尼罗替尼和达沙替尼产生抗性几乎都会产生作用。ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，使gatekeeper周围的环境由亲水性变成疏水性。T315I gatekeeper突变导致伊马替尼结构中苯胺的H不能与苏氨酸中的O形成氢键，从而使T315I突变株产生对伊马替尼的耐药性。当前，针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一个热点。

Ariad公司研发的Ponatinib是一种2,6,9-三取代嘌呤衍生物类的激酶抑制剂，2012年获得美国FDA的批准，Ponatinib是ABL的强抑制剂(IC₅₀≤1nmol/L)和ABL T315I的弱抑制剂(IC₅₀＞5μmol/L)。这是因为T315I突变产生空间位阻，阻碍了抑制剂结构中嘌呤的N-9位置上的3-羟基-苯乙基与ABL的疏水口袋结合，但FDA目前已经终止Ponatinib的使用，主要是因为Ponatinib产生明显的凝血作用，至患者严重不良反应或死亡。

发明内容