[发明专利]一种琥珀酸美托洛尔的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物新晶型开发及其制备领域，具体是一种琥珀酸美托洛尔的新晶型及其制备方法。

背景技术

美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂，属于氨基丙醇类药物，其对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的，由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，使该剂型有相对更高的β1受体选择性。美托洛尔无β受体激动作用，几乎无膜激活作用。β受体阻滞剂有负性变力和变时作用。

美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在当今市场上多用于治疗高血压。

琥珀酸美托洛尔（Metoprolol succinate），其化学名称为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，结构式如下：

专利US5001161在1991年3月公开了琥珀酸美托洛尔的药效活性成分，及提出琥珀酸美托洛尔的熔点为136~137℃。

专利CN102432476在2012年5月公开了一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法。

专利CN102633660在2012年8月公开了一种琥珀酸美托洛尔的晶型，所指的晶型其熔点为134~136℃，X射线特征衍射峰的2θ 位置为6.94 º、11.359 º、14.017 º、14.838 º、19.998 º、22.902 º和24.038º。

但是就现在所获得的晶型或无定型而言，颗粒度往往较小，流动性较差，不利于制剂的加工。

发明内容

本发明提供了一种颗粒度较大的琥珀酸美托洛尔的新晶型，可以将该晶型用于药用组合体的制备和心血管系统疾病的治疗，

所述晶型是一种白色粉末结晶，其分子式为C₃₄H₅₆N₂O₁₀，其化学名称为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，结构式如下：

，

对应的主要X射线特征衍射峰2θ 角在3.8º、7.7、10.7º、19.4 和20.3 +/-0.2º。

本发明同时提供了该晶型的进一步数据：

所述晶型它对应的X射线特征衍射峰（如图1）如下表所示：

它的空间群为P 2/m，属于单斜晶系，晶胞参数为：a (Å)=8.4189（0.0079）， b (Å)=5.7619（0.0077），c (Å)=23.1658（0.0081）， α (deg)=90， β (deg)=99.81（0.015）， γ (deg)=90， Z=1， R=0.19；通过热分析（如图2）计算可得其熔点为123℃~126℃，热焓值为182.19±2 J/g；并且其FTIR特征吸收峰（如图3）约为2874 cm^-1, 2548 cm^-1, 1558 cm^-1，1552 cm^-1, 1516 cm^-1, 1514 cm^-1，1454 cm^-1, 1385 cm^-1，1380 cm^-1, 1299 cm^-1,,1250 cm^-1,1111 cm^-1，1014 cm^-1和 654 cm^-1等。

本发明同时提供了制备上述琥珀酸美托洛尔新晶型的方法，包括以下步骤：

（1）在室温下制备琥珀酸美托洛尔盐的甲醇溶液或水溶液或甲醇和水的混合溶液，搅拌上述溶液，使其溶液完全溶清；

（2）在高温或在室温真空条件下，将上述溶液缓慢蒸发一段时间；

（3）将得到的白色产物烘干并适当粉碎，得到大颗粒目标产物。

通过以上制备方法，本发明所制备的琥珀酸美托洛尔的新晶型与早期所发明的琥珀酸美托洛尔具有相同的化学结构和化学组成，但基于以上所示不同于以往琥珀酸美托洛尔晶型的特征，其颗粒度较大，具有良好的流动性。对以粉末和其他辅料混合制剂的药物来说，流动性好可使之与辅料混合更均匀，易分散不结块，不仅有利于制剂的加工，还能充分发挥其疗效。因此，本发明的琥珀酸美托洛尔新晶型产品能更好地满足作为制剂原料的要求。