[发明专利]L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种L‑精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法。所述晶型的X‑射线粉末衍射图包括2θ在7.2°±0.2°、16.1°±0.2°、16.1°±0.2°、19.0°±0.2°、21.7°±0.2°位置有吸收峰；所述晶型的制备方法包括将L‑精氨酸苯乙酸盐在C_1~3醇溶液溶解结晶，得到所述晶型。本发明制备的晶型稳定性好，制备方法操作简单，重复性好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法。

背景技术

L-精氨酸苯乙酸盐分子式为C₈H₈O₂·C₆H₁₄N₄O₂，结构式如下式I：

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已知除精氨酸酶缺陷所致的高氨血症外，其余高氨血症病例均可采用精氨酸治疗，精氨酸既可促进氨的排出，同时又补充体内必需氨基酸。精氨酸在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨，经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排出，从而降低血氨浓度；肝功能障碍时，人体主要是通过谷氨酰胺的合成来降低血氨的。体内过多的谷氨酰胺不仅对人体不利，而且会在肠道分解产生氨使得血氨浓度回升。苯乙酸钠与谷氨酸结合形成苯乙酰谷氨酸而容易从尿中排出，来减少氨的有毒水平。

Leonard J V和Morris A A M在文献Urea cycle disorders（Semin Neonatol2002; 7: 27-35）中公开了苯乙酸盐、苯丁酸盐与精氨酸联合使用，可用于治疗高氨血症；文献Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: Twenty years later（St. Louis, MO, United States. Journal of Pediatrics，2001，Volume: 138, Issue:1, Pages: S46-S55）公开了苯乙酸钠与精氨酸联合使用，用于治疗高氨血症。

目前临床使用盐酸精氨酸注射液治疗高氨血症时，可引发高氯性酸中毒，以及血中尿素、肌酸、肌酐浓度升高等副反应，因而限制了其在高氯性酸中毒患者中的使用。

另外，一些盐类（如精氨酸盐酸盐、苯乙酸钠、苯丁酸钠），特别是钠盐或氯化物盐，当它们用于治疗与肝病有关的疾病（如肝性脑病）时存在缺点。首先，由于某些盐类（例如钠盐）高浓度的摄入对本身就已经可能有腹水、体液过负荷或电解质失衡的肝病患者是很危险的；其次，由于渗透压的增高使得静脉注射变得更困难，而通过大量溶液来稀释再供静脉注射则又会造成体液超负荷。因此，临床急需一种既能有效预防或治疗与肝病有关的疾病（如肝性脑病），又能避免上述副作用的药物。

本发明人意外的发现，L-精氨酸苯乙酸盐（式I所示化合物），在治疗高氨血症时，具有协同作用，并且能显著克服L-精氨酸与苯乙酸或苯乙酸钠单独使用时的缺陷。

本发明人通过实验发现，将L-精氨酸与相应的羧酸在乙醇中温和加热，剧烈搅拌反应后，通过减压蒸除溶剂，得到的产物L-精氨酸苯乙酸盐不稳定，容易吸潮，并且可重复性差，不适合工业化生成。

目前没有关于L-精氨酸苯乙酸盐晶型的文献报道。并且，不少文献教导了许多药物的无定形和晶体形态展现出不同的溶解度和不同的生物利用度，从而产生不同的生物活性。一般情况下结晶形态的药物在上述性质上优于无结晶形态，具有较好的物理和化学稳定性，在制剂方面有很大的益处。因此需要对L-精氨酸苯乙酸盐的多种固体形态进行研究。

发明内容

本发明目的在于提供一种L-精氨酸苯乙酸盐的新晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图包括2θ在7.1°±0.2°、14.2°±0.2°、18.1°±0.2°、21.4°±0.2°位置有吸收峰。