[发明专利]结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，是一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法。

背景技术

随着全球老龄化的发展趋势，越来越多的妇女跨入了绝经后期阶段，绝经后的妇女因卵巢功能减退，雌激素水平下降，垂体功能亢进，分泌过多的促进腺激素，引起植物神经功能紊乱，从而引发了一系列健康问题，如：潮热、出汗、烦躁、失眠、抑郁、情绪激动、记忆力衰退、骨质疏松等疾病，严重影响了广大妇女的生活质量。

雌激素可以促进阴道上皮细胞增殖，增加细胞外基质的合成，加快阴道上皮增厚，使阴道壁弹性增加，上皮细胞内糖原含量增加，在乳酸杆菌的作用下，上皮内糖原分解成乳酸，有效缓解绝经后雌激素缺乏引起的外阴阴道不适症状，恢复满意的性生活，改善并提高绝经后妇女的生活质量，因此绝经后激素替代疗法（hormone replacement therapy, HRT）愈来愈受到临床医师和广大妇女的关注。

自1939年从妊娠母马尿中提出结合雌激素(Conjugated Estrogens, CE)后HRT才真正开始，20世纪60年代后HRT得到普及。直到1966年Robert Wilson明确提出雌激素的应用可预防或延缓有关更年期综合症，从而确立了HRT的重要地位，并开始在西方一些国家广泛应用，但由于当时使用的方法主要是单纯口服短效雌激素，且剂量较大，结果引发了不少副作用。自七十年代中期就指出，有完整子宫的绝经期妇女单独使用雌激素会增加子宫内膜癌的风险。这是因为子宫内膜组织具有雌激素受体，对内生性和外源性雌激素均可产生反应，雌激素刺激子宫内膜引起内膜增生。子宫内膜增生过度被视做一种潜在癌前状况，因为有16%至25%的病例可发展为癌。有报道称，单用雌激素1至5年，内膜癌危险增加3倍，如长期用药，危险性可能增至10倍。早在1971年，USAF医疗中心提出，绝经后妇女雌激素治疗时应周期性加用孕激素，使子宫内膜剥脱从而预防子宫内膜癌的观点。孕激素能促进雌二醇代谢，抑制子宫内膜腺体内雌二醇受体，阻断细胞有丝分裂，对抗内膜增殖，故加足量的孕激素后，子宫内膜癌的发病率低于未使用者。目前广泛应用的合成孕激素为安宫黄体酮(medroxy progesterone acetate，MPA)，是一种接近天然孕激素的合成孕激素。1995年美国FDA批准了结合雌激素与醋酸安宫黄体酮合剂，迎来了HTR的新阶段。

结合雌激素是从孕马尿中提取的一种天然类固醇类雌激素，主要用于缓解任何因雌激素不足引起的临床症状，治疗和预防女性生理或人工绝经后出现的更年期综合症、骨质疏松症、冠心病和老年痴呆症等。醋酸甲羟孕酮又称安宫黄体酮，为黄体酮的衍生物，属甾体孕激素类药物。该药为一种白或类白色结晶性粉末，其化学名称为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3, 20-二酮-17-醋酸酯，临床上主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌及其他激素依赖性肿瘤和肾癌等。

 FDA于1982年批准了美国辉瑞惠氏公司生产的商品名为“倍美力”（Premarin）的结合雌激素产品上市，规格有：2.5 mg、1.25 mg、0.625 mg、0.45 mg、0.3 mg，其中2.5 mg规格已停止上市。1994年，FDA批准惠氏公司的倍美安（PREMPRO）和倍美盈（PREMPHASE 14/14）的上市，这两个产品是倍美力（CE 0.625 mg）与安宫黄体酮的复合片剂，分别适用于激素替代连续联合疗法和连续序贯疗法，用于缓解绝经后妇女的更年期症状，预防骨质疏松，治疗和绝经相关的外阴和阴道萎缩等症状。复方片剂的优点在于：方便患者的使用，避免单用漏服现象，增加病人用药的依从性从而更好的发挥其疗效确切，副作用小的优势，更加有利于改善和提高更年期女性的生活质量。2003年6月，FDA批准复方雌孕片（Ⅲ）（倍美罗）的上市，该产品规格为0.3mg（CE）/1.5mg（MPA）,与以往的0.625mg（CE）/2.5mg（MPA）规格的片剂相比较，该片剂中雌激素减少了52%，孕激素减少了40%。而临床研究显示，倍美罗0.3mg/1.5mg片剂与0.625mg/2.5mg片剂在缓解绝经期症状方面疗效持平，而在不良反应方面,低剂量更少发生反跳性出血和乳房压痛症状。至今为止，惠氏已经上市了两种低剂量的激素治疗剂；倍美罗0.3mg/1.5mg和0.45mg/1.5mg。

惠氏的CE/MPA片剂，产品名称为复方雌孕片，规格分别为：0.3mg/1.5mg、0.625mg/2.5mg，已进口中国，但是，目前国内已无CE/MPA的复方制剂销售。