[发明专利]一种制备多尺度窄分布可生物降解微纳球的方法

说明书

技术领域

本发明属于聚合物微纳球的制备技术领域，具体涉及一种粒径尺寸和分布可控的可生物降解微纳球的制备方法。

背景技术

聚乳酸(Poly Lactic Acid，PLA)及其衍生物是目前研究最多的聚酯类生物可降解材料之一，PLA在体内降解生成的最终产物是二氧化碳和水，其中间代谢产物乳酸也是生物体内正常代谢产物，不会在体内蓄积，正是由于其良好的生物可降解性，PLA已经通过美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，U.S.FDA)批准，广泛应用于人体植入、组织再生、外科手术缝合等多个领域。聚乳酸虽然具有优良的生物可降解性，但由于聚乳酸分子链中有大量酯键，降低了其水溶性并减弱了其生物相容性，使得单一的聚乳酸均聚物不能满足新的体内药物控释需求。因此，常将水溶性好、生物相容性好、本身无毒的一端封闭羟基的聚乙二醇单甲醚与乳酸的二聚体丙交酯或乙交酯共聚，得到甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)或甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(mPEG-PLGA)嵌段共聚物。

聚合物微球包括微米级和微米级以下的微球和微胶囊，具有比表面积大，吸附性强等特点，随着聚合物种类的不同，聚合物微球可以表现出很多优异的性能。如单分散交联聚苯乙烯微球具有良好的吸附性能和力学性能；聚丙烯酰胺微球具有表面反应能力强、易于官能化等特性；以聚乳酸(PLA)微球、mPEG-PLA微球为代表的可生物降解微球因其本身具有良好生物降解性和生物相容性，可在体内安全降解为无毒产物经代谢排出体外，不会对人体造成伤害，引起人们的普遍关注，在药物靶向运输和控释领域有着重要的用途，可作为抗肿瘤药物、抗病毒药物以及蛋白质类药物等的高效载体。

可生物降解微球的制备工艺主要是乳化-挥发法，核心研究内容是如何获得均一的液滴，液滴固化后形成微球。主要制备方法包括机械搅拌乳化、超声乳化以及近年来新出现的微流控法，膜乳化法等。在这些方法中，机械搅拌乳化、超声乳化简单易行，对操作和设备要求较低；微流控法，膜乳化法制得的微球分布窄，能耗较低、条件温和，在对粒径及粒径分布有着超高要求的高新技术领域中有着重要用途。

但是，上述微球的制备方法在不同方面都存在着一些局限性，机械搅拌乳化、超声乳化法制备得到的聚合物微球，粒径分布通常很宽，粒径不具备可控性，放大生产时对粒径的控制程度进一步下降，可重复性差；膜乳化法通常只能制备微米级的单分散微球；微流控法受毛细流道尺寸的限制，通常难以制备粒径小于100μm的微球，且其流速较慢，不能满足快速高效生产的需求，同时毛细流道的生产工艺复杂，成本较高，成型后尺寸无法改变，不适用于多种粒径微球的生产。

针对以上传统加工方法的局限，采用微射流的加工工艺可以突破上述局限性。微射流是高功率设备，匀质压力在几十MPa以上，剪切强度比传统高速机械搅拌和研磨设备大几个数量级。可以使单位体积物料获得最大的能量，从而得到均一的多尺度范围的微纳球。但其应用目前主要集中在食品、生化领域，如制备注射乳剂，细胞破壁等，在聚合物载药微球领域的应用还尚处初期发展阶段，因此利用微射流实现对聚合物微球制备过程及载药过程的控制极具研究价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可生物降解微纳球的连续批量制备方法，该制备方法制备得到的微纳球具有多尺度(30nm-3μm)和窄分布(PDI<0.2，polydispersity index，多分散系数)的特点。

所述方法包括如下步骤：

(1)a、将非两亲性的聚合物溶于有机溶剂中所得到的溶液作为分散相O，将溶解有表面活性剂的水溶液作为连续相W，再将所述分散相O和连续相W混合，搅拌均匀，形成初乳；

或者，b、将两亲性的聚合物溶于有机溶剂中所得到的溶液作为分散相O，将水作为连续相W，再将所述分散相O和连续相W混合，搅拌均匀，形成初乳；

其中，所述非两亲性的聚合物为聚乳酸和/或其无规共聚物；所述两亲性的聚合物为聚乳酸与聚乙二醇类聚合物的嵌段共聚物和/或聚乳酸的无规共聚物与聚乙二醇类聚合物的嵌段共聚物；所述分散相中的有机溶剂与水不互溶；

(2)将步骤(1)所得初乳经微射流匀质机匀质后，获得均匀的乳液；

(3)将步骤(2)所得乳液在室温下搅拌，使其中所含的有机溶剂挥发，待所述有机溶剂挥发完全后，离心或抽滤得到固体产物，干燥后即得所述聚合物微纳球。

上述方法中，步骤(1)中，所述非两亲性的聚合物具体选自如下至少一种：聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸无规共聚物(PLGA)。