[发明专利]一种长链脂肪乳注射用药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种改善了稳定性的长链脂肪乳注射用药物组合物及其制备方法。该组合物含注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用卵磷脂、注射用甘油、注射用‑亚麻酸和注射用水。其制备方法包括油相制备、水相制备、初乳制备、均质匀化、滤膜过滤、灌装和灭菌等步骤。本发明在制备长链脂肪乳注射用药物组合物过程中通过加入辅助乳化剂‑亚麻酸并优化制备工艺，增强了体系的乳化能力，减小了乳粒粒径且粒径稳定，从而克服了乳液出现漂油、乳粒变大等现有技术缺陷；而且减少了均化次数，提高了生产产能，降低了产品甲氧基苯胺值，提高了组合物的稳定性和安全性。

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种长链脂肪乳注射用药物组合物及其制备方法。

背景技术

脂肪乳是肠外营养中的主要成分之一。静脉输注脂肪乳主要有两方面的作用：提供必需脂肪酸和作为机体能量来源。1961年，瑞典科学家Wretlind等成功使用大豆油、卵磷脂和甘油等物质首次制成脂肪乳剂，并且应用于临床静脉输注，取得满意效果。随后在英国、法国、德国、日本和美国等国家相继有同类产品问世，相当数量的临床研究显示脂肪乳剂有很好的有效性和安全性。在国内，于80年代末期开始研制和生产脂肪乳剂，经过近20余年的临床应用，证实其性能与进口产品相似。

脂肪乳进人血循环后，乳剂颗粒与血浆脂蛋白相互作用，获得载脂蛋白CⅡ和载脂蛋白E；然后在血管内皮细胞上脂蛋白脂肪酶(LPL)的作用下发生水解，释放出游离脂肪酸(FFA)，其残骸由肝脏经低密度脂蛋白受体(LDI－R)和LDI－R相关蛋白(LRP)等途径清除。FFA被组织细胞摄取，参与细胞膜等结构组成以及机体多种代谢。脂肪乳的代谢受多种因素的调节和影响，主要包括其自身颗粒大小及其组成成分以及机体的状态(膳食、疾病等)。脂肪乳颗粒直径越大，其血液清除越快。

长链脂肪乳(long－chain triacylglycerol,LCT)为含12～18个碳原子的长链甘油三酯，主要来源于大豆油和红花油，以卵磷脂为乳化剂，少量甘油调节渗透压。从1961年Wretlind等研制成功，至今临床已安全使用超过40年，仍为目前最常用的脂肪乳注射液。长链脂肪乳不仅能为机体提供能量，也提供了生物膜和生物活性物质所必需的不饱和脂肪酸。

由于来源于大豆油的长链脂肪乳能提供过量的多不饱和脂肪酸(PUFA)，致使脂肪酸的构成出现异常，增加脂质过氧化，并造成二十碳类衍生物的生成失衡。为了克服这一缺陷，人们又开发出以橄榄油为基础的另一种长链脂肪乳—橄榄油脂肪乳(Olive OilEmulsion)，即长链脂肪乳(OO)。

长链脂肪乳(OO)由80％的橄榄油和20％的大豆油构成，其脂肪酸构成为73％的单不饱和脂肪酸、11％多不饱和脂肪酸和16％的饱和脂肪酸，添加大豆油的目的是弥补单纯橄榄油所致的必需脂肪酸不足。

CN101797227A提供了一种长链脂肪乳注射液(C14～C24)及其制备方法。其脂肪乳注射液由活性成份注射用大豆油、乳化剂、等渗调节剂、金属离子螯合剂及注射用水所组成。制备方法是在惰性气体环境下，向加热的注射用大豆油中加入乳化剂、辅助乳化剂，高速搅拌均匀作为油相；将等渗调节剂、金属离子螯合剂加入适量的注射用水中混匀后过滤成水相；在高速搅拌下，将油相和水相混合并继续高速搅拌成初乳，并调节初乳的pH至9.0～10.0，加注射用水至1000mL，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，过滤后，灌装、通氮、加塞、轧盖、灭菌、冷却后即得。

但是，现有长链脂肪乳注射液的稳定性欠佳，在加热灭菌和保存过程中会随着温度的变化和时间的推移出现大油脂颗粒。另一方面，各种输液药剂通常都会混合使用，将长链脂肪乳注射液与其他注射液混合后也容易发生乳剂被破坏、油脂颗粒变大、相分离等各种问题。因此，对现有长链脂肪乳注射液的稳定性进行改善已成为刻不容缓的问题。

目前的制备工艺均质次数多，药液乳粒较大，药液中对人体有害的甲氧基苯胺含量较高，生产周期较长，能耗大，影响产量、产能的发挥。其中，药液乳粒大小、分布以及乳粒稳定是影响稳定性的重要原因。

发明内容