[发明专利]9-取代氨基-13-烃基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种9-取代氨基-13-烃基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

1997年，世界卫生组织将糖尿病确认为一个全球性的健康问题。糖尿病是一组以高血糖为特点的综合症。临床上，病人可分为胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖糖尿病(2型糖尿病)。1型糖尿病属于自体免疫性疾病，可能是由于自体免疫系统破坏产生胰岛素的β细胞引起的。2型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗(通俗地说，就是细胞不再同胰岛素结合，使得进入细胞内部参与生成热量的葡萄糖减少，留在血液中的葡萄糖增多)、β细胞功能衰退或其它多种原因引起的。它是一种多因素引起的疾病，所有患糖尿病人群中，大约90％的患者为2型糖尿病。如果2型糖尿病未得到足够的控制，则会引起一些并发症，如视网膜病变，慢性肾衰竭、包括动脉粥样硬化的心血管系统疾病，并导致死亡率上升。早期2型糖尿病患者可以通过健康饮食、适量运动来控制糖尿病。为了良好控制血糖的水平，患者除了要改变生活方式和饮食，还要注射胰岛素或者口服降血糖的药物。

目前治疗2型糖尿病常用的口服药有双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制药。近年来新型噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏药(如罗格列酮)的上市，为2型糖尿病的治疗提供了全新的用药选择，但长期使用存在体质量增加、水肿等副作用。小檗碱(Berberine，BBR)为黄连中分离出的一种异喹啉生物碱，在传统中医药中被长期用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病，在中国小檗碱作为一个传统的中药用于治疗糖尿病的历史可以追溯到公元500年。自从1988年以来，一些小组相继报道了小檗碱在临床上治疗2型糖尿病患者有利的代谢效应。小檗碱作为天然化合物，降糖效果好、副作用小，对治疗伴有并发症的糖尿病患者具有独特优势，但迄今为止尚未开发成真正的治疗糖尿病药物，关键是小檗碱的临床效果无法与现有的双胍类和磺酰脲类相比，因此在小檗碱的基础上进行适当的结构修饰以提高其降糖活性变得非常重要。

发明内容

本发明提供了一种具有式(I)结构的9-取代氨基-13-烃基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和用途。本发明9-取代氨基-13-烃基双取代小檗碱衍生物具有如下结构通式(I)：

式(I)中，R₁为苯基、对甲基苯基、间氟苯基、对氟苯基、对异丙基苯基、对甲氧基苯基或正丁基；R₂为正丁基、正戊基、羟丙基或羟乙基。

优选地，R₁为苯基、对甲基苯基、间氟苯基、对甲氧基苯基。

优选地，R₂为正丁基、羟丙基。

本发明还提出了9-取代氨基-13-烃基双取代小檗碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)原料小檗碱与丙酮在氢氧化钠的作用下生成二氢小檗碱化合物；

(2)前述制得的二氢小檗碱化合物与溴代化合物在乙腈溶剂中反应得到13-取代小檗碱衍生物；

(3)前述制得的13-取代小檗碱衍生物与胺在乙醇溶剂中反应得到式(I)9-取代氨基-13-烃基双取代小檗碱衍生物。

本发明制备方法的反应路线，如下所示：

其中，步骤(1)中，所述丙酮与小檗碱的当量比为4～6∶1；优选地，所述丙酮与小檗碱的当量比为5∶1。其中，所述氢氧化钠浓度选用5N。

其中，步骤(2)中，所述二氢小檗碱化合物(式(i)化合物)与溴代化合物的当量比为1∶1.2～1.8；优选地，所述二氢小檗碱化合物式(i)与溴代化合物的当量比为1∶1.5。

其中，步骤(3)中，所述13-取代小檗碱衍生物(式(ii)化合物)与胺的当量比为1∶35～45；优选地，所述13-取代小檗碱衍生物(式(ii)化合物)与胺的当量比为1∶40。

其中，步骤(3)中，所述13-取代小檗碱衍生物(式(ii)化合物)与胺的反应中溶剂为无水乙醇。