[发明专利]一种硝呋莫司干混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有硝呋莫司的干混悬剂及其制备工艺。 

背景技术

硝呋莫司，英文名Nifurtimox，化学名为3-甲基-4-(5’-硝基呋喃甲叉-氨基)四氢-4H-1,4-噻嗪-1,1二氧化物。硝呋莫司上市制剂为拜耳公司生产的片剂，主要用治疗锥虫所致的早期美洲锥虫病。现在国内有硝呋莫司抗癌用途的发明专利(专利号为101500557)，该专利公开了其对癌症，特别是成神经细胞瘤的治疗作用。 

成神经细胞瘤约50％发生在2岁以前的儿童，约2/3的患儿在5岁前获得诊断，偶尔发生于成人。该肿瘤是儿童癌症死亡的最主要原因，它是儿童中最常见的颅外实体瘤，其预后很差。目前的治疗方法主要是高强度化疗、手术、放射和自体骨髓移植术，但成功率很低，还会造成患者虚弱使其难以再承受比较强烈的治疗。1岁以上的儿童经过上述标准疗法后，只有约30％可存活5年。因此，需要药效温和、疗效确切且副作用小的治疗药物来改善成细胞瘤中的总体存活率。研究表明，硝呋莫司基本可以达到该效果。 

硝呋莫司可以减少肿瘤大小、抑制成神经细胞瘤细胞的增值和血管发生所介导或引起的疾病或症状。但，目前硝呋莫司只有片剂一种制剂形式，众所周知，片剂服用后异物感明显，很不舒服。特别是，片剂并不适于儿童和吞咽有困难的病患服用，而成神经细胞瘤的患病人群又集中于学龄前儿童，再加上硝呋莫司片较大(片重约为400mg)，很难完成对患儿给药，这大大限制了硝呋莫司的应用，严重影响了该药对成神经细胞瘤患儿的治疗效果，因此，本发明人开 发一种干混悬剂以方便这些患者服用。 

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。既有固体制剂的特点，如方便携带，运输方便，稳定性好等，又有液体制剂的优势，如方便服用，适合于吞咽有困难的患者。 

目前尚未公开过硝呋莫司干混悬剂的任何相关研究。 

发明内容

本发明的目的是提供一种适于儿童及吞咽有困难患者服用的硝呋莫司制剂形式，干混悬剂，该新的硝呋莫司制剂形式，大大提高了其在儿童应用中的依从性，更好的发挥了该药的药效。 

本发明提供了一种含有硝呋莫司的干混悬剂，该干混悬剂包括以下重量份的成分：硝呋莫司60份，填充剂300-400份，助悬剂20-50份，絮凝剂20-40份，增溶剂0.5-1份。 

针对硝呋莫司片治疗成神经细胞瘤患病人群无法或难以给药的问题，本发明提供了既方便运输、携带，又不增加稳定性隐患，更适于儿童、婴幼儿服用的新的制剂形式，干混悬剂，该硝呋莫司新的制剂形式显著提高其在成神经细胞瘤患者中的应用，充分发挥其药效，使广大成神经细胞瘤患儿可自主选用药，达到治愈、控制病情的目的。 

混悬剂要求进行沉降体积比检查，该沉降体积比不应低于0.90，因此，该制剂形式往往需要添加助悬剂及絮凝剂。但在本发明研发过程中，发明人发现添加少量的增溶剂可以很好的保持混悬的状态，可减少助悬剂的用量，事半功倍，一方面减少了无药效辅料的服用量，另一方面，助悬剂大多是大分子物质，对于消化系统比较弱的儿童，特别是患儿，会造成不同程度的负担。因此，本发明适量增溶剂的应用有效避免了混悬剂的该不足之处。增溶剂常被用于难溶性有效成分的制剂中，用于促进其溶出，提高生物利用度；而本发明虽然主要成分硝呋莫司溶解度很低，但其高渗透性致使该药的生物利用度并不差，而且 干混悬剂的制剂标准并不要求其溶解度，所以，在硝呋莫司干混悬剂中添加增溶剂不是本领域技术人员显而易见可想到的。 

上述的干混悬剂还包括矫味剂80-120份，从而进一步提高患儿服药的依从性，有助于患儿按时按量用药，以保障疗效。所述的矫味剂选自甜味剂和芳香剂，甜味剂为甘露醇、蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜、阿司帕坦中的一种或几种，芳香剂为橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、草莓香精中的任意一种或几种，也可选自糖精钠、乙酰舒泛钾、木糖醇中的任意一种或几种； 

所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖中的一种或几种，优选兼具矫味功能的蔗糖与甘露醇。 

所述的助悬剂选自羟丙甲基纤维素K100、羟丙甲基纤维素K4M、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，或其中任一种与羟丙甲基纤维素E5的组合。