[发明专利]具有抗肿瘤作用的喹唑啉-芳基脲衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一类具有抗肿瘤作用的喹唑啉-芳基脲衍生物，以及它们的用途。 

背景技术

癌症泛指所有的恶性肿瘤，是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病。随着对肿瘤发生机制研究的深入，发现实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的发展。目前为止人们已经发现了很多抗肿瘤靶点，如以肿瘤的新血管生成、细胞信号转导、环氧化酶-2(COX-2)等为靶点。其中Ras/Raf/MAPK/ERK信号通路调节了细胞的增殖、分化、存活、迁移的功能，这条通路的活化不仅可以导致细胞的恶性转化，还与肿瘤细胞的侵袭转移相关(McCubrey JA,Steelman LS,Chappell WH,et al,Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth,malignant transformation and drug resistance.Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1263-1284.)。 

索拉非尼(Sorafenib)为双芳基脲类化合物，是由德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多靶点抗肿瘤药物，2005年12月20日在美国上市，被FDA批准用于治疗晚期肾癌，并于2006年11月29日在中国上市。索拉非尼具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制Raf激酶从而阻断Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路而直接抑制肿瘤生成，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子(VEGFR-2)，VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。在非小细胞肺癌中，由于K-Ras突变的增加，导致了Ras/Raf/MEK/ERK旁路增殖信号的增加，索拉非尼可以抑制这一信号传导途径，提示该药可能对非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗非常有效(Takezawa K,Okamoto I,Yonesaka K,et al.Sorafenib inhibits non-small cell lung cancer cell growth by targeting B-RAF in KRAS wild-type cells and C-RAF in KRAS mutant cells.Cancer Res,2009,69(16):6515-6521.)。 

喹唑啉类化合物是含有嘧啶杂环的一类重要化合物,在抗肿瘤领域有着特殊的用途，是许多肿瘤靶标酶的抑制剂。自Fry等(Fry DW,Kraker AJ，McMichael A,et al.A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase.Science,1994,265(5175):1093-1095.)首次发现4-苯胺基喹唑啉是强效的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine-kinase inhibitors，EGFR-TKIs)以来，喹唑啉类化合物迅速成为抗NSCLC药物研制的热点。目前已 开发出一系列EGFR-TKIs，应用于临床的有吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼,凡德他尼等。和传统抗肿瘤药物相比，新型抗肿瘤药物具有效果显著、副作用明显降低的优点。然而，越来越多的研究表明：EGFR-TKI仅对EGFR突变的患者有效，对EGFR无突变的患者无效；患者使用这些传统的喹唑啉衍生物后出现诸多副反应，如腹泻和皮疹等。而且，几乎所有的患者最终都将发展至耐药阶段(Oxnard GR,Arcila ME,Chmielecki J,et al.New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer.Clin Cancer Res,2011,17(17):5530-5537.)。因此亟待寻找到有效且低毒副作用的药物。 

CN 102532103A公开了一类新型喹唑啉芳基脲衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。该新型喹唑啉芳基脲衍生物具有如下通式(I)：