[发明专利]一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的化合物4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的(CAS:1314388-60-7)合成方法。

背景技术

化合物4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，市场销售很好。目前4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，本发明分六步，首先由化合物1酯化得到化合物2，然后上碘反应生成化合物3，化合物3乙酰化后得到化合物4，再发生偶联反应得到化合物5，关环得化合物6，氢化得化合物7，然后与Boc酸酐反应得到化合物8，水解后得到最终化合物9；

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本发明缩写的中文释义：Boc叔丁氧羰基；Ac乙酰基，溶剂为乙醇、四氢呋喃、冰乙酸、甲醇、二氯甲烷、水中一种或其中二种的混合溶剂，氢化反应催化剂为钯碳、双（三苯基膦）二氯化钯中的一种，优选钯碳。

第一步反应回流过夜；第二步反应需在水中进行，反应温度室温（15-30℃，后同）；第三步反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0℃；第四步溶剂选择四氢呋喃，加入双(三苯基膦)二氯化钯，碘化亚酮，三乙胺做碱，反应温度为室温；第五步溶剂选择四氢呋喃，反应温度为10-20℃；第六步溶剂选择乙醇或甲醇和冰乙酸的混合溶剂，室温反应过夜。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的方法，该方法路线短，原料便宜且容易得到，对环境污染小，收率高达28.7%，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

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实施例1：将化合物1(7.11 g, 51.1 mmol)溶于乙醇(300 mL)，室温滴加二氯亚砜(36 mL)加完后，反应回流过夜。TLC(乙酸乙酯= 1, R_f = 0.8)显示反应完毕，反应混合物减压旋干，残留物加入饱和碳酸钠水溶液使pH=7得到化合物2直接用于下一步。

将化合物2的溶液加入水(150 mL)，加入碳酸钠(7.33 g, 0.307 mol)和碘(9.65 g, 0.153 mol)，室温反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 1/1, R_f = 0.8)显示反应完毕,反应液加入1N 盐酸使pH=7析出固体，过滤减压旋干得到黄色固体化合物3(9.3 g), 收率82 %。

¹CDCl₃，δ1.36 – 1.40 (m, 3 H) 3.91 (s, 1 H) 4.35 – 4.40 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。

将化合物3(9.25 g, 31.5 mmol)溶于二氯甲烷(100 mL)，加入三乙胺(12.80 g, 0.126 mol),零摄氏度滴加乙酰氯(5 g, 63.1 mmol)，加完后，零摄氏度反应0.5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 3/1, R_f = 0.7)显示反应完毕。反应液加水后萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干得到棕色固体化合物4(9.1 g)，收率84.3%。

将双(三苯基膦)二氯化钯(127 mg, 0.18 mmol)、碘化亚铜(67 mg, 0.36 mmol)、三乙胺(9.43 g, 93.4 mmol)和化合物4(2 g)溶于干燥的四氢呋喃(50 mL)中，滴加入三甲基硅乙炔(0.74 g, 8.09 mmol)在四氢呋喃(5 mL)的溶液，加完室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, R_f = 0.6)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩得到灰色油状化合物5直接用于下一步。