[发明专利]重组人角质细胞生长因子-2喷雾制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及重组人角质细胞生长因子-2(KGF-2)的喷雾制剂的研究，属于药物剂型技术领域。 

背景技术

吸入疗法历史悠久，现代吸入疗法可追溯至上世纪50年代。1956年由Riker实验室开发上市首个压力定量吸入剂，Medihaler-EpiTM含肾上腺素，Medihaler-IsoTM含异内肾上腺素。由于肺部具有巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，药物经肺吸收后可迅速发挥药效，并可避免首过效应，因而吸入治疗被WHO和多国政府推荐为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病的首选疗法。雾化吸入剂足将药物的水溶液或混悬液经雾化器分散成悬浮于气体中的液滴或固体微粒，通过吸入的方式沉积丁呼吸道和(或)肺部，目前，广泛用于治疗多种呼吸道疾病，特别是哮喘或COPD的儿童和老年患者，以及不适用其他吸入制剂者。雾化吸入剂所使用的雾化器类犁较多，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛雾化器等，此外一些新型的雾化器也在研究或处于临床试验中。 

人角质细胞生长因子(Keratinocyte growth factor-2，KGF-2)又叫做成纤维细胞生长因子-10(Fibroblast Growth Factor-10，FGF-10)[9]，是1996年发现的一种促进上皮细胞生长的细胞因子。研究表明，KGF-2 mRNA的表达主要是在胚胎的发育过程之中，以及在特定的成年组织如肺、前列腺。在胚胎发育过程中KGF-2是起始肢芽形成并促进其生长的关键性细胞因子。KGF-2[10]由208个氨基酸组成，N端有39个氨基酸的疏水信号肽，成熟蛋白有169个氨基酸(40-208aa)，理论分子量为19.3kDa，KGF-2对酸和热不稳定，对肝素具有较强的亲和作用。其特异性的结合于靶细胞表面的酪氨酸激酶受体FGFR2IIIb(KGFR)、FGFR1而触发信号传导，从而发挥生理作用，刺激上皮细胞再生、分化和迁移(参见图1)。体外活性研究表明，角质细胞生长因子-2(KGF-2)在0.1-5nM(2-100ng/mL)浓度时角质上皮细胞Bal/MK具有显著的促分裂作用，对成纤维细胞NIH3T3无作用。 

重组人角质细胞生长因子-2用于治疗和预防由任何因素造成的急性肺损伤/呼吸窘迫综合征，包括特种医学，如高原性肺损伤，军事医学，运动医学和其他疾病致肺损伤/呼吸窘迫综合征。以上疾病可以是亚临床、轻度、中度、重度和危及生命的肺损伤。研究发现KGF-2通过保持肺泡表面活性物质动态平衡，促进细胞增生和迁移修复肺损伤，它在保护气血屏障完整，维持细胞骨架和细胞间连接稳态，促进肺水清除，降低或避免肺泡-毛细血管应激衰竭中有重要作用。本专利的申请人已获得了重组人角质细胞生长因子-2治疗急性肺损伤/呼吸窘迫综合征的专利授权。 

虽然喷雾制剂是一种常见的剂型，但由于KGF-2本身的特性，目前尚未见KGF-2开发出喷雾制剂，本发明正填补了这项空白。由于KGF-2有一定的粘滞性，制成雾化剂需要考虑溶液的理化特性，pH，稳定性，粘滞性，以及实际雾化后的颗粒直径。只有直径小于3-5微米的颗粒才能到达小的气道，直径小于2.5微米的才能到达肺泡。所以，只有特殊工艺的配方才能达到这一要求。我们成功开发出专门配方的试剂，需要一定的pH，粘度，水份含量，赋形剂等，经雾化后形成直径2-5微米的颗粒，可以到达小气道和肺泡。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种重组人角质细胞生长因子-2喷雾制剂及其制备方法。 

为了达到上述目的，本发明提供了一种重组人角质细胞生长因子-2喷雾制剂，其特征在于，含有重组人角质细胞生长因子-2，雾化后粒径小于5um的微粒大于80％。 

优选地，所述的重组人角质细胞生长因子-2的浓度为0.2-9mg/ml。 

本发明还提供了上述的重组人角质细胞生长因子-2喷雾制剂的制备方法，其特征在于，使用注射用水、生理盐水、枸椽酸溶液或磷酸盐缓冲液溶解重组人角质细胞生长因子-2得到重组人角质细胞生长因子-2溶液，使用NB-211C雾化器或403C型雾化器，采用压缩空气或高压氧进行雾化，得到重组人角质细胞生长因子-2喷雾制剂。 

优选地，所述的重组人角质细胞生长因子-2溶液中还含有稳定剂。 

更优选地，所述的稳定剂为EDTA、蔗糖和甘露醇中的至少一种。 

优选地，所述的重组人角质细胞生长因子-2溶液中还含有氯化钠。所述的氯化钠用于调整渗透压。