[发明专利]盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法，包括杂质(II)、杂质(III)、杂质(IV)的制备，其特征在于：杂质(II)、杂质(III)、杂质(IV)按照以下制备：

(一)盐酸沙格雷酯降解杂质(II)的制备，包括如下步骤：

(1)取代反应：

将水杨醛、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛；

所述水杨醛和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；

所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；

所述水杨醛和碱的摩尔比为1:0.5～5；

(2)加成反应：

将化合物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛；

所述2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛和二甲胺的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；

(3)成酯反应：

将化合物2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到杂质(II)；

所述2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；

所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；

(二)盐酸沙格雷酯降解杂质(III)的制备，包括如下步骤：

(1)取代反应：

将2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；

所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；

所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；

所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和碱的摩尔比为1:0.5～5；

(2)加成反应：

将化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇；

所述[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和二甲胺的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；

(3)成酯反应：

将化合物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到中间体(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯；

所述1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；

所述溶剂为四氢呋喃，乙腈或四氯化碳；

(4)氧化反应：

将化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入氧化剂，室温搅拌1～10小时，后处理得到(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯粗品，柱层析分离得到纯品产物；

所述(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯和氧化剂的摩尔比1:1～5；

所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；

所述柱层析洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，体积比为二氯甲烷：甲醇的＝1～50:1；

(5)还原反应：

将化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入还原剂，室温搅拌5～20小时，后处理得到杂质(III)；

所述还原剂的用量为(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯质量的1％～20％；

所述溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；

(三)盐酸沙格雷酯降解杂质(IV)的制备，包括如下步骤：

(1)加成反应：

将化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；

所述[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和甲胺的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；

(2)胺基保护：

将化合物1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶剂中，加入Boc酸酐，缚酸剂，常温反应2～10小时，后处理得到1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；

所述1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇和Boc酸酐的摩尔比为1:1～2；

所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氯化碳；

所述缚酸剂和Boc酸酐的摩尔比为1～5:1；

(3)成酯反应：

将化合物1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到中间体(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯；

所述1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；

所述溶剂为四氢呋喃，乙腈或四氯化碳；

(4)去保护：

将化合物(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入酸，常温反应1～10小时，后处理得到杂质(IV)；

所述(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯和酸的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃。