[发明专利]盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法。

背景技术

盐酸沙格雷酯片1993年日本首次上市，商品名为Anplag，是一种5-HT2受体阻滞剂，能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩，具有抗血栓作用以及改善微循环。其适应症为改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。用于制备盐酸沙格雷酯片的盐酸沙格雷酯原料药需要达到合格的纯度，单杂含量也要达到相应要求。在日本2012年3月修订的医药品说明书中，标准品分类番号：873399中详细说明了盐酸沙格雷酯的四个光降解杂质，其结构式如下：

目前，对于盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法还没有文献及专利报道，为了更好的对盐酸沙格雷酯原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明人对盐酸沙格雷酯的光降解杂质进行了化学合成研究，得到一种高纯度光降解杂质的制备方法，为提高盐酸沙格雷酯原料药的质量提供保证。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高、环境友好、易于操作的盐酸沙格雷酯杂质的制备方法，为提高盐酸沙格雷酯原料药的质量提供保证。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法，包括杂质II、杂质III、杂质IV的制备，杂质II、杂质III、杂质IV按照以下制备：

(一)盐酸沙格雷酯降解杂质II的制备，是以水杨醛为原料依次经过以下步骤制得：

(1)取代反应：

将水杨醛、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛；结构式见下式II-2；

所述水杨醛和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；优选四氢呋喃；

所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；优选碳酸钾；

所述水杨醛和碱的摩尔比为1:0.5～5；

(2)加成反应：

将化合物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛；结构式见下式II-3；

所述2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛和二甲胺的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；优选四氢呋喃；

(3)成酯反应：

将化合物2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到杂质II；

所述2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；

所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；优选四氢呋喃；

(二)盐酸沙格雷酯降解杂质III的制备，包括如下步骤：

(1)取代反应：

将2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；结构式见下式III-2；

所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；优选四氢呋喃；

所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；优选碳酸钾；

所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和碱的摩尔比为1:0.5～5；

(2)加成反应：

将化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇；结构式见下式III-3；

所述[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和二甲胺的摩尔比为1:1～10；

所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；优选四氢呋喃；

(3)成酯反应：