[发明专利]一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明是一种具有抗肿瘤作用的喜树碱类磷脂化合物及其药物组合物与用途，涉及医药技术领域。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT)是一种生物碱，具有较强的细胞毒活性,可用于治疗多种恶性肿瘤，如胃癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。科学家发现喜树碱类化合物独特的抗癌机制：通过形成喜树碱-拓扑异构酶I-DNA稳定的三联体络合物,使DNA双螺旋结构破裂后不能复制。喜树碱类化合物是最经典的Topo I的特异性抑制剂。Topo I已成为设计新型抗癌药物的最热门靶点之一。Topo I抑制剂被美国国立癌症研究所(NCI)药物机制分析网络系统列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。

喜树碱及其类似物可以从植物中提取，也可进行化学合成。这类喜树碱及其类似物等在发挥其抗肿瘤活性的同时还产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等严重副作用。喜树碱及其类似物用于肿瘤治疗的最大缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。为了改善喜树碱的缺陷，许多研究机构和企业对喜树碱的化学结构进行了改性，合成了数百种喜树碱衍生物。至今已经有2种喜树碱衍生物被批准用于临床肿瘤治疗，分别是依替立康irinotecan和拓扑立康topotecan，但是其水溶性仍然较低。此外，9-AC，9-NC，G7147211，DX-8951f，Bay38-3441，BN80915和CKD-602等分别处于临床试验阶段。更多的喜树碱类似物没有得到应用。部分原因是因为水溶性太差，喜树碱及其类似物用于肿瘤治疗存在副反应大等缺陷。

喜树碱及其类似物的分子中含有四个六元环和一个五元环，其中E环是一个α-羟基内酯，且有一个手性中心，为20S构型。E环羰基活性高，在亲核试剂的进攻下，很容易开环。因为喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，而开环形式取决于pH值和动物种类。特别是人血清白蛋白(HSA)优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内酯含量太低，导致在人体中的抗肿瘤活性很低。据称，喜树碱的严重毒性(小鼠最大耐受剂量MTD 12mg/kg)主要是因为当药物进入人体内后喜树碱的开环形式与HSA紧密结合，使喜树碱在体内的平衡从关闭内酯形式向开环形式转移，喜树碱很快开环(半衰期小于半小时)。

由于喜树碱和10-羟基喜树碱是未经修饰的天然产物，毒性较大，抗肿瘤活性低，限制了它们在临床的应用；再者，病人长期使用这些药物易产生耐药性，迫切需要提高喜树碱或其类似物的水溶性，寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤药物。

因此有必要通过对喜树碱及其衍生物进行结构修饰，以达到提高药物溶解性、靶向性，防止内酯开环，提高疗效，降低毒性的目的，也一直是药物领域的研究热点。

脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。由于天然磷脂疏水尾部多含有不饱和键，对脂质体的稳定性造成了很大的影响，因此对磷脂疏水尾部进行结构修饰以提高其稳定性逐渐成为研究热点。作为载体时，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。

本发明利用2分子的喜树碱及其类似物化学结构部分作为疏水尾和磷脂亲水头通过共价键相连，制备喜树碱类磷脂化合物，溶解性显著优于喜树碱及其衍生物，可以单独或者与磷脂混合制成脂质体纳米颗粒；本发明将喜树碱类磷脂化合物具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性；本发明将喜树碱类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种喜树碱类磷脂化合物在体内被酯酶降解，释放药物，不仅是一种前药，也是喜树碱类药物全新的药物释放载体；本发明的喜树碱类磷脂化合物，具有较低的毒副作用，脂质体具有靶向功能。

发明内容

技术问题：本发明的目的在于提供一种提高喜树碱或其类似物溶解性的喜树碱类磷脂化合物，同时基于该喜树碱类磷脂化合物的药物组合物，以及该喜树碱类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：为了对化合物命名和定位，定义喜树碱各原子的位置如下：