[发明专利]一种叶酸固体制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种叶酸固体制剂及其制备方法，所述叶酸固体制剂由叶酸和药学上可接受的辅料经适宜的工艺加工制备而成；所述叶酸的粒度90％以上在80‑200目的分布范围内；所述叶酸固体制剂单位制剂中含叶酸0.20‑30.0mg，余量由药学上可接受的辅料组成。将本发明所述粒度分布的叶酸和药学上可接受的辅料，采用所述适宜的制备工艺得到的所述叶酸固体制剂，30分钟的溶出度不低于85％，不但有安全、有效、质量可控的临床优势，还具有能耗少、环境友好、易于工业化实现的综合优势。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种叶酸固体制剂及其制备方法。

背景技术

叶酸(Folic Acid)属于B族维生素，又称维生素M、维生素Bc、维生素B9，化学名为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，通常称蝶酰谷氨酸，分子式为C₁₉H₁₉N₇O₈(结构式如下式)，分子量441.4，熔点250℃，几乎不溶于水(溶解度约为0.0016mg/mL)和大多数有机溶剂，能够溶于稀酸和碱性溶液。

叶酸的临床应用历史由来已久，杨玉柱、王储炎等在“叶酸的研究进展”一文中概述了其发现应用历史：早在1931年，印度孟买产科医院的医生Lucy Wills博士即发现，酵母或肝脏抽提物可以改善妇女的巨幼红细胞贫血，因此认为这些抽提物中含有某种抗贫血因子；1935年，有人在酵母和肝脏浓缩物中发现抗猴子贫血的因子；1939年又有人在肝脏中发现了抗鸡贫血的因子；1941年，美国学者Mitchell等人在菠菜中发现了乳酸链球菌的一个生长因子，因主要来源于植物叶中，故命名为叶酸；1945年，Angier等人在合成蝶酰谷氨酸时发现，上述发现均为同一种物质，同时完成了叶酸结构的测定。

随着临床医学和现代科学的发展，叶酸在临床实践中得到更为深入广泛的应用，特别是在预防新生儿神经管畸形、巨幼细胞贫血的预防和治疗方面体现了确切的疗效与优势，产生了积极的临床效果和广泛的社会效益；同时，现代医学科学研究表明叶酸在降低高同型半胱氨酸方面也具有良好的作用，高同型半胱氨酸通常被医学界定义为心脑血管疾病的独立危险因子，因此，越来越多的研究聚焦于叶酸在心脑血管疾病领域的应用，现已积累的证据显示叶酸在心脑血管疾病方面具有令人振奋的前景；当前，叶酸的潜在医学价值还在不断的被发现发觉，例如其在抗氧化、抗肿瘤方面也体现出一定的临床效应。

叶酸临床的巨大价值是不容否认和质疑的，然而，众所周知，一个药物临床价值的体现不仅由活性成分本身决定，还与其给药、制剂形式甚至生产工艺有着密切的关系。目前，叶酸临床上的主要给药形式为口服固体片剂，国内市售叶酸的主要生产商包括北京斯利安药业有限公司、沈阳格林制药有限公司、华北制药股份有限公司、江西制药有限责任公司等，制剂形式均为口服固体片剂，规格包括0.4mg和5.0mg，属于公认的小规格制剂，按现行中国药典规定，需要进行其含量均匀度的检查，同时，现行中国药典还规定进行其制剂的杂质和溶出度检查。一个临床药物质量标准的制定和限度要求是基于药物本身的特点进行的，例如理化性质和生物学性质等。根据已有研究和叶酸的结构特征，分析可知叶酸是一种对光、热和湿(具体体现为水)以及有机溶剂(例如甲醇、乙醇)等均表现为极差稳定性的化学物质；当前市售叶酸片均为小规格制剂，通常来讲，小规格制剂采用非湿法制粒工艺不易混合均匀，因此，目前市售叶酸片均采用湿法制粒的工艺制备叶酸制剂，不可避免的应用了水或有机溶剂，在颗粒干燥过程中又不可避免的暴露于热的环境下，给工艺过程及终产品制剂和临床应用带来了巨大的安全性隐患，不符合当前质量源于设计先进理念的要求；同时，在生物学性质方面，因叶酸低溶解低渗透性的特点，决定了其在体内生物利用度相对较低的客观事实(医学上通常认为生物利用度是药物临床疗效的直接决定因素)，最终，叶酸的低体内生物利用度进一步造成了其临床疗效不能得到充分发挥的局限。