[发明专利]一种新型丙酮酸激酶M2激活剂及其合成方法

权利要求书

1.一种新型丙酮酸激酶M2激活剂，其特征在于所述的丙酮酸激酶M2激活剂的结构式如下：

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2. 一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，其特征在于制备方法包括以下步骤：

步骤1）5-溴-2-醛基噻吩与叠氮基乙酸乙酯缩合生成A；

步骤2）A在甲苯中回流，合环生成B；

步骤3）B与DMF及POCl₃作用上醛基生成C；

步骤4）C用碘甲烷上甲基生成D；

步骤5）D在水合肼作用下成环生成E；

步骤6）E与3-硝基苄基溴缩合生成F；

步骤7）F在还原铁粉作用下生成G；

步骤8）G与甲硫醇钠作用生成H；

步骤9）H用间氯过氧苯甲酸氧化生成最终产物I；

新型丙酮酸激酶M2激活剂的合成路线如下：

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3. 根据权利要求2所述的一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，其特征在于所述的步骤1）、2）、3）、4）、5）、6）、7），中所生成的化合物A、B、C、D、E和F均用重结晶的方法纯化。

4. 根据权利要求2所述的一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，其特征在于所述的步骤7）中使用还原铁粉作为还原剂。

5. 根据权利要求2所述的一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，其特征在于步骤8）中反应在有水条件下进行，而反应温度在140℃， 反应时间不少于50小时。

6. 根据权利要求2所述的一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的合成方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：

步骤1）将钠（2.76 克，120毫摩尔）分批加入到无水EtOH（120毫升）中；等到钠完全溶解后，将溶液在冰盐浴中冷却至-10℃，将5-溴-2-醛基噻吩（5.73克，30毫摩尔）和叠氮基乙酸乙酯（10.1克，60毫摩尔）的混合物在30分钟内滴加入反应体系；反应液在此温度下搅拌一个小时，然后升温，在0℃下再反应一小时，撤去冰浴，并将反应混合物在室温下再搅拌30分钟；TLC监控反应结束；反应液加入饱和的氯化铵水溶液（100毫升），然后将其倒入5倍体积的冷水中，搅拌，固体析出；过滤后，固体用水洗涤三次，为浅黄色固体Ａ，该固体直接用于下一步；

步骤2）将上一步淡黄色固体粉末Ａ溶于甲苯（50毫升）中，用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液倒入100毫升圆底烧瓶中，回流半个小时，观察没有气泡继续产生后，TLC监控表明反应结束；将反应液浓缩至一半体积，冷却到零度析出晶体；过滤固体，用冷甲苯洗涤；将固定干燥至恒重；得到淡黄色固体Ｂ （3.1克，上两步总收率为37%）；  

步骤3）将DMF（7毫升）冷却至零度，搅拌下滴入三氯氧磷（1.1毫升，12.4毫摩尔），混合物在零度下搅拌30分钟；随后将B（3.1克，11.3毫摩尔）溶解到DMF（5毫升）中，将此溶液在零度下加入上述溶液，搅拌下将混合物升至室温，然后加热至60℃；16小时后；TLC检测反应结束；将反应混合物冷却至室温，有固体析出，将固体过滤，用冷DMF洗涤，将固体倒入冰水中，搅拌两个小时；再将固体过滤、水洗、干燥，得到白色粉末Ｃ（3克，收率为98%）；

步骤4）将C（4.5克，15.57毫摩尔）溶解在DMF（50毫升）中，加入碳酸钾（6.5克，46.71毫摩尔）和碘甲烷（2.46毫升，31毫摩尔），将所得混合物在室温下搅拌2小时；TLC显示反应结束；将反应液倒入3倍体积的冰水中，有固体析出；过滤，水洗得到白色固体，干燥后得到产物Ｄ（4.5克，收率为95%）；

步骤5）将D（5.1克，17毫摩尔）溶解在2 -乙氧基乙醇（370毫升）中备用，为D溶液；将水合肼（14.3毫升，408毫摩尔）溶于2 -乙氧基乙醇（70毫升）中，加热至回流；滴加入制备好的D溶液，滴加在2小时内完成，将反应液继续回流1小时；TLC显示反应结束；反应液冷却至室温后，在减压下除去一半的2-乙氧基乙醇，剩余的反应液冷冻于-20℃过夜；将沉淀物过滤，用冷的2 -乙氧基乙醇洗涤，得到白色固体Ｅ（4.3克，收率为94%）；

步骤6）将E（5.6克，19.6毫摩尔）溶于DMF（110毫升）中，中加入3-硝基苄基溴（8.5克，39.2毫摩尔）和碳酸钾（6克，43.3毫摩尔），并将混合物在100℃加热搅拌过夜；TLC显示反应结束；冷却至室温后，有固体析出，过滤洗涤；得到白色固体；干燥后得到产物Ｆ（6.2克，收率为75%）；

步骤7）将F（9克，20.6毫摩尔）悬浮于在乙醇（100毫升）和水（20毫升）的混合溶剂中，加入还原铁粉（7克，126毫摩尔）和氯化铵（4.5克，84毫摩尔）；将此悬浮液加热至70℃，保持20小时；TLC监控反应结束；反应液冷至室温，将二氯甲烷（100毫升）加入反应液，充分搅拌；过滤，滤饼用质量比为1:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤三次；滤液合并后浓缩至干；二氯甲烷溶解后，水洗三次；有机相干燥后，除掉溶剂，得到白色固体Ｇ（6.7克，收率为78%）；

步骤8）将G（1.0克，2.6毫摩尔），溴化亚铜（0.37克，2.6毫摩尔）和无水甲硫醇钠（0.54克，7.5毫摩尔）加入到DMF（30毫升）中，再加入水（0.3毫升）；用氮气和真空将反应体系置换三次，除去杂气；将反应液加热至140℃，搅拌48小时；HPLC监控反应结束；冷却至室温，将反应液倒入3倍体积的水中，有固体析出，过滤，固体用二氯甲烷溶解，溶液过滤，滤液干燥后，旋干，得到浅黄色固体Ｈ，该固体直接用于下一步反应；

步骤9）将H（1.0克，2.6毫摩尔）溶于DCM（20毫升）中，将反应液冷却至-78℃，滴加间氯过氧苯甲酸（690毫克，3.3毫摩尔）溶在DCM（10毫升）的溶液，滴加过程持续20分钟；将混合物在该温度下搅拌1小时；将反应混合物升至室温反应一小时；旋干后过硅胶柱提纯（甲醇/ DCM = 1/20），得到白色固体Ｉ， 即为新型丙酮酸激酶M2激活剂（0.30克，两步总收率为32%）。