[发明专利]一种新型丙酮酸激酶M2激活剂及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，涉及一种丙酮酸激酶激活剂及其合成方法，具体是涉及一种新型丙酮酸激酶M2激活剂及其合成方法。

背景技术

上世纪20年代，德国科学家奥托·瓦伯格（Otto Warburg）发现迅速生长的组织中细胞代谢调节（如胚胎或肿瘤）不同于正常成熟细胞，通过糖酵解或Warburg效应，癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解，而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸，这就是著名的Warburg效应，Warburg先生也因此获得了诺贝尔医学奖。

　　近年来肿瘤代谢研究领域快速发展，科学家们在对癌细胞利用糖酵解促进生长及生存的分子机制研究中发现，一种名为M2型丙酮酸激酶 (PKM2)的酶在癌细胞的糖代谢过程中发挥了关键性的作用。

　　研究人员发现癌细胞通过将PKM2的活性维持在低于正常水平下，来对抗氧化应激和生成的潜在毒性的活性氧簇（ROS）导致的细胞损伤。小分子PKM2激活剂可有效干扰这一过程，破坏肿瘤生长。

新研究揭示了癌细胞在对抗氧化应激中的关键因子及分子机制，并为改善放疗和化疗的治疗效应提供了一个有潜力的新靶点。

丙酮酸激酶M2激活剂就是这样一种非常有效的PKM2激活剂。丙酮酸激酶M2激活剂诱导PKM2的多种活性的四聚体状态和X射线共晶体结构表明，该激活剂结合在PKM2的两个亚基之间的二聚体界面。在小鼠异种移植模型中本化合物进行了测试，并显示出显著减小肿瘤的大小，重量，在毒性方面，丙酮酸激酶M2激活剂在超过7周的小鼠实验中没有发现明显的毒性。

 

发明内容

要解决的技术问题：在文献报道的丙酮酸激酶M2激活剂的合成方法中工艺较为复杂，并且提纯普遍采用过硅胶柱的方式，甚至要经过高效制备液相以达到纯化产物的目的。使得合成丙酮酸激酶M2激活剂的成本非常昂贵，这样极大的抑制了此种药物的后续研究。另外，某些操作步骤中有绝对无水的苛刻要求，不利于以后的放大生产。

 技术方案：针对上述问题，本发明公开了一种新型丙酮酸激酶M2激活剂及其合成犯法，所述的丙酮酸激酶M2激活剂结构式如下：

。

 

所述的新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1）5-溴-2-醛基噻吩与叠氮基乙酸乙酯缩合生成A；

步骤2）A在甲苯中回流，合环生成B；

步骤3）B与DMF及POCl₃作用上醛基生成C；

步骤4）C用碘甲烷上甲基生成D；

步骤5）D在水合肼作用下成环生成E；

步骤6）E与3 - 硝基苄基溴缩合生成F；

步骤7）F在还原铁粉作用下生成G；

步骤8）G与甲硫醇钠作用生成H；

步骤9）H用间氯过氧苯甲酸氧化生成最终产物I。

丙酮酸激酶M2激活剂的合成路线如下：

所述的一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，所述的步骤1）、2）、3）、4）、5）、6）、7），中所生成的化合物A、B、C、D、E和F均用重结晶的方法纯化。

所述的一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，所述的步骤7）中使用还原铁粉作为还原剂。

所述的一种新型丙酮酸激酶M2激活剂的制备方法，步骤8）中反应在有水条件下进行，而反应温度在140℃， 反应时间不少于50小时。

有益效果：本发明将丙酮酸激酶M2激活剂的合成方法中的每一步合成操作进行了工艺优化，最大程度上避免了过硅胶柱提纯。用重结晶的方法来实现纯化，为以后放大生产做好工艺准备，极大的降低了合成成本。对于项目中的合成难点在中间体G溴的位置上甲硫基的反应进行了比较大幅度的优化，将反应温度提高了40℃，并且不用严格无水操作，达到了现有方法同样的收率。经过上述步骤的优化实现了几十克规模的最终产物的合成。使得以后放大生产成为可能。

 

具体实施方式

实施例1