[发明专利]一种抗癌药物伏立诺他的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种活性药物成分伏立诺他的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

伏立诺他(vorinostat)，化学名为 “N-羟基-N’-苯基辛二酰胺”或“辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)”，是美国Merck公司研发的首个组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂类抗肿瘤药。其能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控来发挥作用。临床主要用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL：一种非霍奇金淋巴瘤，是一种影响皮肤白细胞类型的T细胞癌)，商品名为zolinza。结构如式（1）所示：

伏立诺他的合成路线较多，文献报道的合成路线主要有以下几种：

1.WO9307148报道的方法：辛二酰氯和苯胺、盐酸羟胺和KOH 溶液“一锅法”投料，之后用色谱柱分离得到，收率只有15-30％，生成了大量的副产物如：N,N’-二苯基-辛二酰胺、7-苯基氨基甲酰基庚酸等，考虑到放大的成本问题，此法不太适合工业化生产。

2. J. Med. Chem., 1995, 38(9):1411-1413报道的方法：辛二酸先与苯胺，KOH溶液在190℃的高温之下反应10min，制得辛二酸单酰苯胺；再通过离子交换树脂酯化22h，得到辛二酸单酰苯胺单甲酯；再与甲醇钠、盐酸羟胺和甲醇反应26h得到，总收率大约有35％， 但中间反应接触到高温(190℃)，且中间反应耗时很长(22h、26h)，不是很适合工业化的生产操作；

3. Org. Prep. Proced. Int.，2001,vol.33(4): 391-394.报道的方法：将辛二酸转化成辛二酸酐，再与苯胺在四氢呋喃溶液中室温反应0.5h得到辛二酸单酰苯胺；再和氯甲酸乙酯生成混合酸酐，在三乙胺作用下与盐酸羟胺在甲醇中室温反应得到，总收率大约58％。此法虽然相对来说比较适宜，但在第一步中，在辛二酸酐和线性酸酐的形成之间存在竞争，因此从反应混合物中分离纯的辛二酸酐是非常困难的。此工艺步骤还受阻于过程杂质的形成和竞争性反应。在第二步中，通过使两摩尔的苯胺与线性酸酐的反应形成二酰苯胺。在第三步中，辛酰苯胺酸是一种不方便的副产物，因为辛酰苯胺酸被转化为混合有氯甲酸乙酯的混合酸酐，其是高度不稳定的并且又被转化成辛酰苯胺酸。因此，从该反应混合物获得纯的伏立诺他是非常困难的。

鉴于伏立诺他对于治疗癌症的重要性，非常需要开发一种可替换的、相对简单、经济和商业上可行的用于合成具有商业上可接受的产率和高纯度的伏立诺他的方法。

发明内容

在说明书和权利要求全文中所使用的术语伏立诺他，意指伏立诺他和/ 或其任何盐、溶剂化物或多晶型物。

本发明提供了一种抗癌药物伏立诺他的合成方法。

本发明提供的一种抗癌药物伏立诺他的合成方法，采用如下技术方案：

（a）使辛二酸与苯胺在全氟磺酸树脂存在下反应得到辛酰苯胺酸；

（b）辛酰苯胺酸与羟胺在缩合剂1,3-二环己基碳二亚胺存在下反应；

（c）分离产物伏立诺他。

其中：步骤（a）和步骤（b）均在有机溶剂中实施，所用的溶剂独立地选自：二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种。

步骤（a）的反应温度为40-100℃，反应时间为2-8小时。

优选地，上述所述步骤（a）的反应温度为70-80℃，反应时间为4-6小时。

步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的1.0-3.0倍。

优选地，上述所述步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的1.5-2.5倍。

最优选地，上述所述步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的2.0倍。

对于本领域的技术人员来说，全氟磺酸树脂一般用来进行酯化反应，酯交换反应，而进行酰胺化的，尤其是二羧酸的单酰胺化的报道很少见到。

发明人意外地发现辛二酸与苯胺在全氟磺酸树脂存在下，可以得到较高产率(70-85％)和非常高纯度(通常大于99.0％，如通过HPLC 测得的)的辛酰苯胺酸，控制了杂质的形成。