[发明专利]一种利伐沙班关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种利伐沙班关键中间体4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 

步骤1：二苄氨与R-环氧氯现烷反应得到N,N-二苄基环氧丙烷(化合物1)。 

步骤2：化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮反应得到化合物2。 

步骤3：，化合物2与N,N羰基二咪唑反应得到化合物3。 

步骤4：化合物3经钯碳催化得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐 

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1所述的二苄氨与R-环氧氯丙烷的投料摩尔比例为1：1～1：1.1，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为60℃-80℃，反应时间为12-24小时。 

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2所述的化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的投料摩尔比例为1：1～1：1.2，反应溶剂为乙醇或异丙醇，反应温度为70℃-90℃，反应时间为24-36小时。 

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤3所述化合物2和N,N-羰基二咪唑的投料摩尔比为1：1.2～1：1.5，反应溶剂为二氯甲烷，反应时间为24-36小时。 

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤4所述化合物3和钯碳的投料摩尔比为1：0.1～1：0.2，使用的还原剂为氢气或甲酸铵，反应溶剂为甲醇，反应时间为24-36小时。反应结束后，加入过量的浓盐酸得到化合物4。 

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将二苄胺、R-环氧氯丙烷溶解在四氢呋喃中，加热回流12小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物1。 

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将化合物1、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解在乙醇中，加热回流24小时，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为化合物2。 

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将化合物2、N,N-羰基二咪唑、三乙胺溶解于二氯甲烷中，升温回流24小时，降至室温，反应液经水洗、无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩得到白色固体，即为化合物3。 

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将化合物3、0％的钯碳、甲酸铵溶解在甲醇中，升温至40℃，反应6小时，降至室温后，过滤掉钯碳，加入浓盐酸后，搅拌4小时过滤，得到白色固体，即为化合物4。 

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下： 

将20g二苄胺、10.1g R-环氧氯丙烷溶解在100ml四氢呋喃中，加热回流12-24小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到23g淡黄色油状物，即为化合物1，收率为91％； 

将20g化合物1、18g 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解在80ml乙醇中，加热回流24小时，减压蒸干溶剂，得到31g白色固体，即为化合物2，收率为87％； 

将30g化合物2、15.3g N,N-羰基二咪唑、30.8g三乙胺溶解于120ml二氯甲烷中，升温回流24小时，降至室温，反应液经水洗、无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩得到28.3g白色固体，即为化合物3，收率为89％； 

将25g化合物3、2.5g10％的钯碳、6.3g甲酸铵溶解在100ml甲醇中，升温至40℃，反应6小时，降至室温后，过滤掉钯碳，加入10ml浓盐酸后，搅拌4小时过滤，得到14.8g白色固体，即为化合物4，收率为85.5％。