[发明专利]一种利伐沙班关键中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(化合物4)的制备方法，

背景技术：

利伐沙班(rivaroxaban)是一种高效的FXa抑制剂，由拜耳公司和强生公司共同研发，并于2008年在加拿大首先上市，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)的预防，有极好的体内活性和生物利用度。同时，利伐沙班正在进行其他适应症的临床试验，以确定其用于房颤(atria l fibrillation,AF)和急性冠脉综合征(acutecoronary syndrome,ASC)的潜在益处。

中国专利CN1900074B最先报道了利伐沙班的合成方法，其合成方法如下：

该方法以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经缩合反应、关环反应，脱保护反应得到化合物4，化合物4与5-氯噻吩甲酸缩合得到利伐沙班。

而Organic Process Research&Development 2003,7,533-546报道了另外一种合成方法，其合成路线如下：

该方法是以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮为起始原料，经4步反应得到化合物4，化合物4与5-氯噻吩甲酸缩合得到利伐沙班。

以上两种方法均通过合成得到了化合物4，说明化合物4为利伐沙班制备过程中的一个关键中间体。

中国专利CN1900074B中制备化合物4过程中，产生邻苯二甲酰亚胺的副产生，而且难于除去。而Organic Process Research&Development 2003,7,533-546虽然避免了邻苯二甲酰亚胺的产生，但反应步骤较长，且使用了三氟乙酸，腐蚀性较强。因此，两种方法均存在一定的不足之处。

J.Med.Chem.1996,39,673-679报道了使用叠氮钠合成得到化合物4的方法，但叠氮钠属于易爆化学品，无法应用于实际生产中。

发明内容：

本发明通过制备方法的改进，解决了现有技术中的问题，

为此，本发明提供一种利伐沙班关键中间体4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(化合物4)的制备方法。

本发明的制备方法包括以下步骤：

步骤1，二苄氨与R-环氧氯丙烷反应得到N,N-二苄基环氧丙烷(化合物1)，

步骤2，化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮反应得到化合物2，

步骤3，化合物2与N,N羰基二咪唑反应得到化合物3，

步骤4，化合物3经钯碳催化得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐，即为化合物4。

其合成路线如下：

其中，

步骤1所述的二苄氨与R-环氧氯丙烷的投料摩尔比例为1：1～1：1.1，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为60℃-80℃，反应时间为12-24小时。

步骤2所述的化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的投料摩尔比例为1：1～1：1.2，反应溶剂为乙醇或异丙醇，反应温度为70℃-90℃，反应时间为24-36小时。

步骤3所述化合物2和N,N-羰基二咪唑的投料摩尔比为1：1.2～1：1.5，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为40℃-60℃，反应时间为24-36小时。

步骤4所述化合物3和钯碳的投料摩尔比为1：0.1～1：0.2，使用的还原剂为氢气或甲酸铵，反应溶剂为甲醇，反应时间为4-6小时。

具体的实验操作如下：

将二苄胺、R-环氧氯丙烷溶解在四氢呋喃中，加热回流12-24小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物1。

将上一步所得化合物1、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解在异丙醇或乙醇中，加热回流24小时，减压蒸出溶剂，得到白色固体，即为化合物2。

将化合物2、N,N-羰基二咪唑、三乙胺溶解在二氯甲烷中，加热回流24小时，减压蒸出溶剂，得到白色固体，即为化合物3。