[发明专利]高血糖素样肽1(GLP-1)药物制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是申请日为2007年4月16日、名称为“高血糖素样肽1(GLP-1)药物制剂”的第200780013424.X号中国发明专利申请的分案申请。 

本申请是2003年7月22日递交的美国申请No.10/632,878的部分继续申请(continuation-in-part)，并根据35U.S.C.§119(e)要求2006年4月14日递交的美国临时申请No.60/744,882的优先权。每份上述优先权申请通过引用整体并入本文中。 

技术领域

本发明涉及药物制剂的领域。本发明公开了包含与高血糖素样肽1(Glucagon-Like Peptide 1,GLP-1)组合的二酮哌嗪(DKP)颗粒的干粉制剂。本发明可用作治疗疾病的药物制剂，所述疾病如糖尿病、癌症和肥胖症但不仅限于这类疾病。本发明更尤其可用作肺部递送的药物制剂。 

背景技术

文献中公开的高血糖素样肽1(GLP-1)是30或31个氨基酸的增泌素(incretin)，其响应来自进餐的脂肪、碳水化合物摄取和蛋白质而从肠内分泌L细胞中被释放。发现在患有2型糖尿病的个体中该肽激素的分泌受损，使其成为治疗该疾病和其他相关疾病的可能候选者。 

在无疾病的状态下，GLP-1响应经口摄取的养分(尤其是糖)从肠L细胞中分泌，刺激来自胰腺的进餐诱导的胰岛素释放，抑制来自肝的高血糖素释放，以及对消化道和脑的其他效应。胰腺中的GLP-1效应是依赖于葡萄糖的，使得外源肽施用期间的低血糖风险最小化。GLP-1还促进了胰岛素生物合成中的所有步骤，并直接刺激β-细胞生长和存活以及β-细胞分化。这些效应的组合导致提高的β-细胞量。另外，GLP-1受体信号转导导 致β-细胞凋亡的减少，这进一步有助于提高的β-细胞量。 

在胃肠道中，GLP-1抑制GI活动力，提高响应葡萄糖的胰岛素分泌，并降低高血糖素的分泌，从而有助于减少葡萄糖偏差(glucose excursion)。啮齿类中GLP-1的中枢施用已经显示抑制食物摄取，提示外周降低的GLP-1可直接影响脑。这是可行的，因为已经显示循环的GLP-1能够达到某些脑区中的GLP-1受体；即穹隆下器官和最后区。已知脑的这些区域涉及食欲和能量稳态的调解。有趣的是，胃膨胀激活孤束的动眼神经核中含GLP-1的神经元，预示着中枢表达的GLP-1作为食欲抑制剂的作用。这些假设由使用GLP-1受体拮抗剂——毒蜥外泌肽(9-39)的研究支持，所述研究中观察到相反作用。在人中，施用的GLP-1具有饱足效应(Verdich et al.,2001)，当在6周期间通过连续的皮下灌输提供时，糖尿病患者显示食欲降低，这导致体重的显著减轻(Zander et al.,2002)。 

GLP-1还已显示在患有2型糖尿病的患者中有效，当作为连续皮下灌输提供时，其提高胰岛素分泌并使得禁食和餐后血糖二者正常化(Nauck et al.,1993)。另外，GLP-1的灌输已经显示降低下述患者的葡萄糖水平：先前用非胰岛素口服药物治疗的患者和磺酰脲治疗失败后需要胰岛素治疗的患者(Nauck et al.,1993)。然而，如本领域中和下面本文中所记录到的，单一皮下注射GLP-1的作用提供了令人失望的结果。尽管达到了免疫反应性GLP-1的高血浆水平，但是胰岛素分泌快速地返回处理前的值，血糖浓度未被正常化(Nauck et al.,1996)。只有进行重复的皮下施用时，对禁食血糖的作用才能够比得上静脉施用(Nauck et al.,1996)。连续皮下施用6周显示降低禁食和餐后葡萄糖浓度并降低HbA1c水平(Zander et al.,2002)。单一皮下注射GLP-1的短暂效果与其循环的不稳定性相关。有证据表明GLP-1由血浆体外代谢，酶二肽基肽酶-IV(DPP-IV)负责该降解(Mentlein et al.,1993)。