[发明专利]一种雄甾-17β-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及中间体的制备，具体地说，涉及一种制备非那雄胺和度他雄胺重要中间体雄甾-17β-羧酸的制备方法。

背景技术

非那雄胺和度他雄胺，分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的良性前列腺增生及脱发的治疗药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体01(3-羰-4-雄烯-17β-羧酸)或02(3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸)是由03(3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯)或04(3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯)水解而来，其反应通式如下：

在现有文献记载和传统工业生产方法中，上述反应都是用醇、酮、醚等水溶性的有机溶剂作为反应溶剂，溶解部分或全部的底物，然后用无机强碱加热来进行水解，水解完成后，浓缩回收溶剂套用，加酸水析，甩滤，烘干，再用甲醇等溶剂精制。且现有技术认为，由于水不能溶解底物，所以是不可以用来作溶剂的。

但使用有机溶剂作为反应溶剂存在下列缺陷：一是用到有机溶剂，增加成本、存在较大的安全、环保和操作人员健康安全等方面的隐患；二是需要浓缩回收套用，增加能耗、降低效率、污染大气和水；三是需要用甲醇等溶剂来精制，增加成本，再次带来安全、环保和操作人员健康安全等方面的隐患；最关键的第四点是使用有机溶剂作为反应溶剂水解时，一些原料带来的杂质会增大，颜色差，并产生一些新的、大于0.1％的杂质，需要精制，大大影响质量、收率和成本，并且即使精制后，杂质也很难做到小于0.1％，达不到高端客户的要求(纯度大于99.5％，最大杂质小于0.1％)，摩尔收率小于94％(Chinese Journal of New Drugs 2006，Vol.15 No.20 P1759～1761)。

故而综合以上合成工艺考虑，开发一种合成方法简便，产品质量好，收率高，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种不添加任何有机溶剂即能通过水解反应制备雄甾-17β-羧酸的方法。

为了实现本发明目的，本发明首先提供一种雄甾-17β-羧酸的制备方法，所述雄甾-17β-羧酸为3-羰-4-雄烯-17β-羧酸或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸，该方法具体包括如下步骤：

将无机强碱溶于水后，加3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯悬浮于无机强碱水溶液中，缓慢升温至80℃～100℃(优选95～100℃)反应，当悬浮液变为澄清溶液后，表明反应已经完成，降温至60℃以下，用酸中和至pH＝4～6(可在此范围基础上适当调整，避免酸太强腐蚀设备即可)，甩滤，甩干，将滤饼水洗至中性后烘干获得3-羰-4-雄烯-17β-羧酸或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸。

反应终点控制不需要TLC或HPLC的复杂的方法，只要感官判断反应液变澄清即可。

实际上，只要除羧酸酯基官能团外，没有其它对碱水敏感的羧酸酯类底物水解制备羧酸时都适用于本发明。

作为优选，所述无机强碱水溶液的浓度为1％～5％。

作为优选，所述反应原料3-羰-4-雄烯-17β-羧酸甲酯或3-羰-4-氮杂雄甾-17β-羧酸甲酯与无机强碱的摩尔比为1.0:1.05～1.0:2.0。

进一步地，所述无机强碱为碱金属强碱和/或碱土金属强碱。

作为优选，所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钙，所述氢氧化钙可直接利用氧化钙、生石灰溶于水生成。

进一步地，所述水为去离子水或纯净水。

本发明的有益效果在于：

本发明克服了现有技术中的技术偏见，将传统工业生产中的有机溶剂替换为本领域技术人员通常认为不能够作为反应溶剂的水。传统工业生产方法均在有机溶剂中全溶或部分溶解后进行水解反应，而本发明利用强碱溶于水后的无机强碱水溶液具有一定的亲脂性，且一分子酯水解为一分子醇和一分子大分子的羧酸盐(类似一种表面活性剂)，能够进一步起到相转移催化剂的作用，促进了水解反应的进行。

本发明通过使用水作为反应溶剂，避免了传统合成工艺中所遇到的前述四大缺陷：

1、未用到有机溶剂，成本低、安全、环保、操作简单环境好；

2、不需要浓缩溶剂，能耗低、效率高、大气和水污染少；

3、不需要用精制，避免二次增加成本、避免再次带来安全、环保和操作人员健康安全等方面的隐患；