[发明专利]一种高纯度替诺福韦的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，该方法以下列反应式所示：

包括下列步骤：

(1)氮气保护下将腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯在溶剂中混合，碱催化下，加热反应生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，不经分离直接进行下一步反应；

(2)反应体系与碱、DESMP在溶剂中混合，加热反应生成(R)-9-(2-(二乙基磷酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，不经分离直接进行下一步反应；

(3)反应体系先减压蒸去溶剂，再与氢溴酸混合，水解得到替诺福韦粗品；

(4)替诺福韦粗品溶于酸溶液，再用碱溶液调PH值为2.5～3.5析出固体，抽滤除去滤液，固体干燥后得高纯度替诺福韦产品。

2.根据权利要求1所述一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤的摩尔当量比为1-1.5：1；碱与腺嘌呤的当量比为0.01-0.2：1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤的摩尔当量比为1.1-1.2：1；碱与腺嘌呤的当量比为0.02-0.05：1。

4.根据权利要求1所述一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；反应温度为110℃-150℃；反应时间为4-10小时。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的碱为氢氧化钠；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为125℃-135℃；反应时间为6-8小时。

6.根据权利要求1所述一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱选自叔丁醇镁、异丙醇钠或叔丁醇钠；碱与腺嘌呤的当量比为0.7-1.0：1；二乙基对甲苯磺酸甲基磷酯与腺嘌呤的当量比为1.1-1.5：1：1；反应温度为50℃-80℃；缩合反应时间为5-9小时。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱为异丙醇镁；碱与腺嘌呤的当量比为0.8-0.9：1；二乙基对甲苯磺酸甲基磷酯与腺嘌呤的当量比为1.3-1.4：1；反应温度为60℃-70℃；缩合反应时间为6-8小时。

8.根据权利要求1所述一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)氢溴酸与腺嘌呤的当量比为5-8：1，优选6-7：1；水解温度为80℃-110℃，优选90℃-100℃；水解时间为2-6小时，优选3-5小时。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)氢溴酸与腺嘌呤的当量比为6-7：1；水解温度为90℃-100℃；水解时间为3-5小时。

10.根据权利要求1所述一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸，优选盐酸，酸的浓度为5％至30％，优选5％；所述碱水溶液中的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；碱水溶液浓度为5％至30％，优选5％。