[发明专利]一种高纯度替诺福韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种高纯度替诺福韦的制备方法。

背景技术

替诺福韦酯富马酸盐是一种高效的抗病毒药物，特别是对逆转录病毒感染有良好的治疗效果，它的作用机理是通过抑制逆转录病毒(如HIV、HBV)内的核苷酸逆转录酶来阻止病毒在被感染宿主体内的不断复制。替诺福韦(PMPA)化学名：(R)-6-氨基-9H-嘌呤基异丙氧甲基磷酸，是抗病毒药替诺福韦酯富马酸盐的活性成份，以下列结构式表示：

目前，相关替诺福韦的制备主要有如下几种方法：

专利EP0654037B1首先公开了替诺福韦的合成方法，如下式所示：

该方法所用原辅料价格相对偏贵，收率不高，工业化成本较高。

专利CN1291994C公开了以下的合成替诺福韦的方法，在磷酯化反应中用叔丁醇镁作碱进行反应。如下式所示：

该方法同样存在原辅料价格偏高，总体收率不佳的问题。

专利WO2008/007392A2在专利CN1291994C的基础上对替诺福韦双酯的水解反应作了调整，用无机酸替换了原来的卤硅烷。

但是上述制备方法得到的替诺福韦产品，存在收率低、成品质量不高的问题，因此需要改进替诺福韦的制备和纯化方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计制备简单，产品质量好，收率高的制备替诺福韦的方法。

本发明提供了一种高纯度替诺福韦的制备方法。

本发明的方法采用腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯为原料，一锅法制备替诺福韦粗品，再通过酸碱法纯化得到高纯度的替诺福韦。本发明方法如下列反应式所示：

具体的，本发明方法包括下列步骤：

(1)氮气保护下将腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯在溶剂中混合，碱催化下，加热反应生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，不经分离直接进行下一步反应；

(2)反应体系与碱、DESMP(二乙基对甲苯磺酸甲基磷酯)在溶剂中混合，加热反应生成(R)-9-(2-(二乙基磷酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA二乙酯)，不经分离直接进行下一步反应；

(3)反应体系先减压蒸去溶剂，再与氢溴酸混合，水解得到替诺福韦粗品；

(4)替诺福韦粗品溶于酸溶液，再用碱溶液调PH值为2.5～3.5析出固体，抽滤除去滤液，固体干燥后得高纯度替诺福韦产品。

本发明方法中，所述步骤(1)(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤的摩尔当量比为1-1.5：1，优选1.1-1.2：1；碱与腺嘌呤的当量比为0.01-0.2：1，优选0.02-0.05：1。碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选氢氧化钠；反应溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或DMSO(二甲亚砜)，优选DMF；反应温度在110℃-150℃下进行，优选125℃-135℃；反应时间为4-10小时，优选6-8小时。

所述步骤(2)中的碱选自叔丁醇镁、叔丁醇钠、异丙醇镁或异丙醇钠，优选叔丁醇镁；碱与腺嘌呤的当量比为0.7-1.0：1，优选0.8-0.9：1；DEMSP(二乙基对甲苯磺酸甲基磷酯)与腺嘌呤的当量比为1.1-1.5：1，优选1.3-1.4：1；反应温度为50℃-80℃，优选60℃-70℃；缩合反应时间为5-9小时，优选6-8小时。

所述步骤(3)氢溴酸与腺嘌呤的当量比为5-8当量：1当量，优选6-7当量：1当量；水解温度为80℃-110℃，优选90℃-100℃；水解时间为2-6小时，优选3-5小时。

所述步骤(4)替诺福韦的纯化方法中，所述的无机酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸，优选盐酸，酸的浓度为5％至30％，优选5％；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠，碱的水溶液浓度为5％至30％，优选5％。

通过本发明方法可以制得高纯度的替诺福韦产品(HPLC纯度达99.5％及以上)。

本发明方法为一锅法制备替诺福韦，三步反应不用分离，可以一次进行完成，制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，本发明方法利于环保，适合工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例是为了更好地理解本发明所述的内容，但不以此限制本发明的保护范围。

实施例1高纯度替诺福韦的制备(一锅法以及酸碱法精制)