[发明专利]一种多功能靶向异长春花碱脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种用于治疗脑胶质瘤的多功能靶向异长春花碱脂质体及其制备方法。

背景技术

脑胶质瘤作为恶性肿瘤之一，已经成为癌症死亡的十大因素之一，严重危及人们的生命和健康。目前临床上对于脑胶质瘤主要采用手术治疗、放射治疗和化学药物治疗等方案。脑胶质瘤具有强浸润性的特点，可以快速地浸润和破坏正常脑组织结构，因而，临床中不可能通过手术切除的方法完全治愈脑胶质瘤。放射治疗由于自身治疗精度的限制也不能完全清除脑胶质瘤细胞，并且该方法副作用大，对正常细胞的损伤明显。化疗方法失败的主要原因在于化疗药物很难顺利的跨越血脑屏障，药物通过静脉给药后不能充分的到达脑实质，据研究大约只有1%的化疗药物能通过血脑屏障到达中枢肿瘤组织。血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，该屏障的生理功能是阻止大部分的外来物质由血液进入脑组织，从而保持脑组织内环境的基本稳定并更好的保护脑组织。由此可见，脑胶质瘤的上述特点使得脑肿瘤患者的预后极差，且中位生存期往往少于16个月。

因此，我们需要构建一个多功能靶向载体，这个载体可以携带化疗药物顺利跨越机体的血脑屏障，然后将药物靶向输送至脑肿瘤组织，该多功能靶向载体的成功构建是脑胶质瘤综合治疗策略中至关重要的一步。

异长春花碱（vinorelbine，VRB）是从中药长春花中提取并经半合成的一种生物碱类化合物，能抑制乳腺癌，支气管肺癌，神经母细胞瘤等多种肿瘤细胞增殖，主要通过作用肿瘤细胞微管蛋白而干扰肿瘤细胞代谢。异长春花碱几乎不溶于水，并且具有明显的毒副作用，其应用受到极大的限制。脂质体制剂可以明显改善其生物利用度，改变被包封药物的体内分布，使其具有一定的靶向特性。目前国内已有将长春花属生物碱制成静脉注射用微乳、长循环脂质体及脂质微球的专利，但未发现有将异长春花碱制备成多功能靶向脂质体的专利。

伐普肽（Vapreotide, VAP）是D-苯丙氨酰-半胱氨酰-酪氨酰-D-色氨酰-赖氮酰-缬氨酰-半胱氨酰-色氨酰胺-环^[2-7]-二硫醚单醋酸盐，是一种抑制脑垂体分泌生长激素的神经调节肽，属于生长抑素（SST）的一种。生长抑素受体（SSTR）广泛分布在各种实体瘤和神经内分泌的肿瘤中。与正常组织相比，肿瘤组织部位的生长抑素受体具有高表达的特点，生长抑素受体具有与生长抑素的高度亲和的能力，目前生长抑素已经作为肿瘤治疗的新的靶分子而在研究中被广泛应用。目前国内已有将伐普肽作为靶向配体的专利（CN101439182A），但未发现有将伐普肽与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS₁₀₀₀）通过酰化反应结合而修饰在脂质体表面的专利。

聚乙烯亚胺 (polyethylenimine, PEI) 是一种高效的非病毒型递送载体，低分子量PEI分子表面具有高密度正电荷，可以与肿瘤微血管及肿瘤细胞表面所带的负电荷结合，从而实现高效、快速的靶向目的。目前，PEI作为非病毒基因载体已经被广泛的研究，但未发现有将聚乙烯亚胺与胆固醇-聚乙二醇-NHS（CHOL-PEG-NHS）通过缩合反应结合而修饰在脂质体表面的专利。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多功能靶向异长春花碱脂质体及其制备方法，能够使药物在跨过血脑屏障后靶向到脑胶质瘤部位，从而增加药物在脑肿瘤部位的分布，减小化疗药物的毒副作用，提高化疗的效果。

为实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案。

本发明提供一种多功能靶向异长春花碱脂质体，是由异长春花碱、脂材及功能性靶向配体组成的；所述脂质体为双分子层结构，内部具有水溶性空腔；所述异长春花碱包封在脂质体水溶性空腔中；所述脂材由卵磷脂（DPPC）、胆固醇（CHOL）、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG₂₀₀₀）组成；所述功能性靶向配体由脂质体表面的修饰物和脂质体双分子层中的靶向材料组成；所述脂质体双分子层中的靶向材料为粉防己碱（tetrandrine, TET），所述粉防已碱包封在脂质体双分子层中；所述脂质体表面的修饰物为伐普肽-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS₁₀₀₀-VAP）与胆固醇-聚乙二醇-聚乙烯亚胺（CHOL-PEG-PEI），所述TPGS₁₀₀₀-VAP通过酰化反应修饰在脂质体的表面，所述CHOL-PEG-PEI通过缩合反应修饰在脂质体的表面。