[发明专利]一种外消旋2-苯基丁酸的手性拆分方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种外消旋体的拆分方法，具体涉及一种从外消旋2-苯基丁酸中拆分出左旋2-苯基丁酸和右旋2-苯基丁酸的方法。

(二)背景技术

2-苯基丁酸是一种重要的药物中间体，可用于合成激素类及抗激素类抗肿瘤药他莫昔芬的衍生物及其活性代谢物等，在乳腺癌治疗药物的研究中扮演重要的角色。获得光学纯的2-苯基丁酸也是药物合成的必然要求。因此，对外消旋2-苯基丁酸进行手性拆分研究，建立快速、有效的拆分方法是一个具有理论及实际意义的课题。

含有手性中心的化合物，其对映体通常具有极为相近的理化性质，但药理和毒理作用却存在很大差异，往往一种立体异构体有药效而它的镜像分子却很小，甚至完全没有药效或具有副作用，使得获得纯的对映体显得尤为重要。

制备色谱分离是获得单一对映体的经典方法，而高速逆流色谱技术(high speed countercurrent chromatography，HSCCC)得益于其两相均为液体的性质，可避免样品的不可逆吸附、失活和变性等问题，还具有一次性分离制备量大、仪器简单易维修且运行成本低等优点，对于手性分离来说是一种理想的制备色谱技术，因此逆流色谱技术近年来已逐步发展成为一种备受关注的制备色谱分离技术。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种采用高速逆流色谱技术拆分外消旋2-苯基丁酸的方法。

为实现上述发明目的，本发明以外消旋2-苯基丁酸为拆分对象，以羟丙基-β-环糊精作为手性试剂，将其添加到水相中，采用液-液分配手性萃取拆分的方法筛选溶剂体系，并用高速逆流色谱法得到左旋2-苯基丁酸和右旋2-苯基丁酸。

本发明采用的技术方案是：

一种外消旋2-苯基丁酸的手性拆分方法，所述方法按如下步骤进行：

(1)将有机溶剂A、有机溶剂B与含有羟丙基-β-环糊精的磷酸盐缓冲液按体积比1～9:1～9:10组成溶剂体系，混合均匀，静置分层，分液得到有机相和水相；所述羟丙基-β-环糊精的取代度为4.5～8.0；所述含有羟丙基-β-环糊精的磷酸盐缓冲液的pH值为1.0～8.0；所述含有羟丙基-β-环糊精的磷酸盐缓冲液中羟丙基-β-环糊精的浓度为0.02～0.40mol/L；所述有机溶剂A为C1～C8的烷烃；所述有机溶剂B为C2～C8的醚或C3～C8的酯类；

(2)将外消旋2-苯基丁酸用步骤(1)所得的有机相溶解，制成样品；

(3)采用高速逆流色谱法拆分外消旋2-苯基丁酸：以步骤(1)得到的有机相为固定相，水相为流动相，将逆流色谱分离柱填满固定相，柱温为2～35℃，开启速度控制器，转速为200～2000rpm，以0.1～3.0mL/min的流速将流动相泵入柱内，待两相溶剂体系达到流体动力学平衡后，即当流动相从色谱柱出口处流出时，将步骤(2)制得的样品由进样阀进样，紫外检测器在波长190～400nm下检测流出液，同时按照时间梯度，用自动部份收集器分别收集40min到270min之间梯度时间间隔的洗脱液，根据紫外检测器检测流出液所得的紫外检测谱图，对照紫外检测谱图中对映体双峰出现的时间段，将前峰对应时间段内收集的洗脱液合并即得含目标组分右旋2-苯基丁酸单体的前峰洗脱液，将后峰对应时间段内收集的洗脱液合并即得含目标组分左旋2-苯基丁酸单体的后峰洗脱液；所述前峰是指对映体双峰中先出来的主峰，所述后峰是指对映体双峰中后出来的主峰；

(4)从步骤(3)中收集得到的前峰洗脱液中回收，得到右旋2-苯基丁酸单体；从步骤(3)中收集得到的后峰洗脱液中回收，得到左旋2-苯基丁酸单体。

本发明外消旋2-苯基丁酸的手性拆分方法步骤(1)中，优选所述有机溶剂A为正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷或石油醚；优选所述有机溶剂B为乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯；优选所述的含有羟丙基-β-环糊精的磷酸盐缓冲液的pH值为1.5～4.5；优选所述的含有羟丙基-β-环糊精的磷酸盐缓冲液中羟丙基-β-环糊精的浓度为0.05～0.30mol/L；优选所述羟丙基-β-环糊精的取代度为5.5～8.0。

本发明步骤(1)中，优选所述溶剂体系为正己烷、乙酸乙酯与pH值为2.7的含羟丙基-β-环糊精的磷酸盐缓冲液以体积比7:3:10混合制成，其中所述含羟丙基-β-环糊精的磷酸盐缓冲液中羟丙基-β-环糊精的浓度为0.1mol/L。

本发明步骤(2)中，优选所述样品中外消旋2-苯基丁酸的浓度为1～10mg/mL。