[发明专利]一种盐酸替扎尼定化合物

说明书

本发明提供了一种盐酸替扎尼定化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的盐酸替扎尼定化合物是以晶体Ⅰ的形式存在，使用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射，2θ衍射角在10.7±0.2、11.1±0.2、12.4±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.8±0.2度有特征吸收峰，其性质稳定，水溶性良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明化合物的制备工艺简单，纯度高，收率好，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种盐酸替扎尼定化合物，具体涉及该化合物的晶体Ⅰ形式，以及该化合物晶体Ⅰ的制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

盐酸替扎尼定(Tiazanidine Hydrochloride)是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐，其分子结构式如下：

盐酸替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α₂肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华(Novartis)公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。盐酸替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。作为新型中枢性骨骼肌松弛药，盐酸替扎尼定的临床应用和市场开发前景十分广阔。

但是，现有工艺制备得到的盐酸替扎尼定杂质较多，且成品多为黄色或淡黄色固体，带有许多不易去除的有色杂质，使得成品质量难以达标。

在药品研发中，药物多晶型是常见现象，也是影响药品质量和临床疗效的重要因素之一，而在药物质量控制中，晶型是其中一个重要的质控指标。对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，比如熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。

因此，对盐酸替扎尼定的相关晶型及其制备工艺的深入研究，开发性质更为优良的盐酸替扎尼定新晶型，不仅有助于现有原料药和/或制剂的生产工艺的优化，提高产品质量，还能为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纯度高、性质稳定、水溶性良好的盐酸替扎尼定化合物。

本发明还提供了该盐酸替扎尼定化合物的制备方法，药物组合物和用途。

本发明提供的盐酸替扎尼定化合物，其特征在于它是以晶体Ⅰ的形式存在，本发明化合物采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，其X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在10.7±0.2、11.1±0.2、12.4±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.8±0.2度有特征吸收峰。

进一步地，该化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在15.6±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、25.6±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、31.9±0.2度有特征吸收峰。

优选地，该化合物的X射线粉末衍射如图1所示。

其中，所述化合物的熔点为285.0～286.5℃。

本发明提供了上述盐酸替扎尼定化合物的制备方法，它包括如下操作工序：

(1)取盐酸替扎尼定，加入有机溶剂和水的混合溶液，加热溶解，制得盐酸替扎尼定溶液；

(2)溶液中加入活性炭，过滤，得滤液；