[发明专利]3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物的制备方法及中间体

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及具有慢性肾性贫血治疗作用的3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物的制备方法及其合成中间体。 

背景技术

贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者最常见的并发症，慢性肾性贫血不仅影响CKD患者的生活质量，而且是导致心血管疾病发生率及死亡率增高的重要因素。慢性肾性贫血形成的主要原因是促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌不足。目前临床用于治疗慢性肾性贫血的药物主要为生物药物，如重组人EPO及其结构修饰物，但是，生物药物不能口服，需要与铁剂联合用药，而且会有高血压、呕吐等副作用(Rabinowitz,M.H.,Jour nal of Medicinal Chemistry,2013,56(23):19369-402)。这促使人们去研究更好的治疗策略，希望能够降低副作用的同时又能有效改善贫血，小分子药物由此而发展起来。 

缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(HIF-PHD2)小分子抑制剂可以通过抑制PHD2酶的活性，从而抑制HIF-1α的羟基化，进而使HIF-1α入核促使下游缺氧应激基因表达，使促红细胞生成素(EPO)表达增多，用于治疗慢性肾性贫血。相对于目前用于临床的生物类药物来说，该类PHD2小分子抑制剂具有多种优势，如可口服、价格相对较低、不需要和铁剂联合用药。 

目前已有多个PHD2小分子抑制剂处于临床研究。2007年，Protcter&Gamble公司公开了一类3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺类PHD2抑制剂，用于治疗慢性肾性贫血，具有良好的开发前景(Kawamoto,R.M.,US200702990861A1,2007.)，其结构通式如下： 

专利US20070299086还公开了3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物的制备方法，如下所示： 

上述方法存在一些缺点： 

(1)以3,5-二氯-2-氰基吡啶为起始原料，由于芳环上的碳-氯键反应活性较弱，第一步苄氧基取代氯的反应条件较为苛刻，需要采用微波及高温反应条件； 

(2)采用三氟甲磺酸酯作为Suzuki偶联位点，其合成需要使用到价格相对昂贵的N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)，成本较高； 

(3)总反应步骤需要7步，合成路线较长，且反应后处理繁琐，多步反应需要经过柱层析分离纯化，不利于工业化放大生产。 

发明内容

本发明公开了一种步骤相对较短、成本低廉、后处理方便的制备通式(I)所示的3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物的方法。制备方法包括： 

其中L代表C1-C3的碳链； 

R₁代表C1-C4烷基或苄基； 

代表R取代的苯环或芳杂环，所述芳杂环是含有1～2个选自氮、氧或硫原子的5 员或6员杂环；R代表H、卤素、羧基、羟基、氰基、苄基、苄氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基甲酰基、-NR₂R₃或-NR₂R₃取代的甲酰基或氨基，R是单、双或三取代的；R₂、R₃各自独立的代表C1-C4烷基。 

所述含有1～2选自氮、氧或硫原子的5员或6员杂环优选：吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑或恶唑。 

本发明中的通式(I)的3-羟基-5-芳基吡啶-2-甲酰胺衍生物也可以通过另一种方法制备得到，以化合物(II)为起始原料，先通过两步反应合成化合物(IV)，然后采用上述方法合成化合物(I)，步骤如下： 

其中R₁、L、R或的定义同前。 

本发明中，化合物(IV)到化合物(V)的合成步骤中，所采用的碱优选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、对二甲氨基吡啶；所采用的缩合剂优选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、1-羟基苯丙三唑。本步骤反应优选在以下溶剂中进行：选自乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、苯、甲苯中的一种或几种。化合物(IV)与氨基酸酯(A)的摩尔比优选1:1～1:2。反应在室温下即可，优选的反应温度为0-50℃。