[发明专利]一种R-1-(4-氯苯基)乙醇及其酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性醇及酯的制备方法，尤其是R-1-(4-氯苯基)乙醇及其酯的动态动力学拆分制备方法。

背景技术

手性药物在许多疾病的防治中具有重要意义，自药物界“反应停事件”后，手性药物在人体药、农药、兽药方面的合成研究越来越被各国政府、企业所重视。手性醇及手性酯是其中一类重要的手性化合物,可以作为重要的手性中间体和原料应用于医药及精细化学品的合成。

目前报道的R-1-(4-氯苯基)乙醇及其酯主要是通过生物拆分消旋体醇而得到，生物拆分法又可分为动力学拆分和动态动力学拆分。一般动力学拆分的理论产率只有50％,而动态动力学拆分的方法可以在理论上以100％的产率得到光学纯的手性醇化合物，但是现报道的动态动力学的拆分制备R-1-(4-氯苯基)乙醇酯的反应一般要用到铑，钌等贵金属催化剂作为动态动力学拆分过程中的消旋催化剂。极大的提高了反应的成本，对工艺实现工业话生产具有极大的限制。

发明内容

本发明在是脂肪酶动力学拆分的基础上，引进酸性树脂作为消旋催化剂，进行动态动力学拆分1-(4-氯苯基)乙醇制备R-1-(4-氯苯基)乙醇酯。所得R-1-(4-氯苯基)乙醇酯再通过水解即可得到R-1-(4-氯苯基)乙醇。在拆分制备R-1-(4-氯苯基)乙醇酯的过程中，采用酸性树脂作为消旋催化剂，既克服了产品收率低的问题，又保证了催化剂的廉价易得，可重复利用，易于实现工业化生产。

具体操作步骤如下：

1）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC，DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用。2）在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入1-(4-氯苯基)乙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按1-(4-氯苯基)乙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和处理后的酸性树脂。将体系放到35-70℃的摇床中进行反应。反应一定时间后，可以检测1-(4-氯苯基)乙醇完全消失，完全转化为R-1-(4-氯苯基)乙醇酯，且产品的光学纯度大于99%。反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯R-1-(4-氯苯基)乙醇酯。3）步骤2中所得纯R-1-(4-氯苯基)乙醇酯加入到10倍体积的醇和LiOH（浓度为1mol/L）混合溶液中进行水解，醇与LiOH的体积比为1:1。加热回流一定时间后，可以检测R-1-(4-氯苯基)乙醇酯完全消失，转化为R-1-(4-氯苯基)乙醇。最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-1-(4-氯苯基)乙醇。

使用本发明制备R-1-(4-氯苯基)乙醇及其酯不仅条件温和、环境友好、产品收率好、选择性较高，而且所用的消旋催化剂廉价易得，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。

具体实施方法

1）酰基供体对氯苯酚酯的制备

在1000ml的圆底烧瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(1mol)对氯苯酚，72g(1.2mol)乙酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g（0.02mol）DMAP。室温下搅拌10小时，点板检测对氯苯酚消失，则反应结束。溶液进行过滤、浓缩，然后过柱即可得到纯对氯苯酚乙酸酯156.9g，收率92.3%。

其他对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制备。

2）动态动力学拆分制备R-1-(4-氯苯基)乙醇酯

在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入78g(0.5mol) 1-(4-氯苯基)乙醇，93.5g(1.1mol)对氯苯酚乙酸酯，3g CRL，6g酸性树脂CD550。加入完毕，三角烧瓶密封放入45度恒温摇床中进行反应。12小时后，反应结束，1-(4-氯苯基)乙醇完全转化为R-1-(4-氯苯基)乙醇乙酸酯，检测其ee值为99.8%。结束后，将溶液过滤、浓缩、过柱即可得纯R-1-(4-氯苯基)乙醇乙酸酯92.7g，收率93.6%。

其他以对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等为酰基供体制备R-1-(4-氯苯基)乙醇酯可依此例进行。

3）R-1-(4-氯苯基)乙醇酯水解制备R-1-(4-氯苯基)乙醇