[发明专利]一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用

说明书

本发明公开了一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前药，或含其的药物组合物及其应用。本发明的含氮稠杂环化合物具有较佳的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明具体的涉及一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用，在肿瘤细胞中，G1期周期素和CDK失常是最频繁的，可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达，引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失，随之而来的是CDK活性的失控。

细胞周期检测点(cell cycle checkpoint)是指控制细胞增殖周期中的限速位点，在DNA复制和有丝分裂前，负责确定DNA合成的完整性、监控DNA复制、DNA损伤修复和阻断细胞进入有丝分裂期，精确调节细胞周期的进行，以防止增殖周期中发生错误。细胞应答DNA损伤，使细胞周期检测点被激活，导致细胞周期阻断，以修复损伤的DNA，或者通过细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡。细胞周期阻断经常发生在G1/S或G2/M交界处，细胞周期检测点调控分子也是抗肿瘤药物的新靶点。

早期细胞周期调节剂如CDK抑制剂，Auro抑制剂等普遍因为特异性不高而导致毒副作用很大，近年来，选择性CDK抑制剂等相继报导并进入临床实验。因此，寻找和发现高效、低毒的特异性细胞周期调节剂是抗肿瘤药物研究的一个热门领域。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中已有的细胞周期调节剂由于特异性不高、选择性差等原因而显示出较大的临床副作用的缺陷，或者虽然选择性高但是活性不好的缺陷，而提供了一种含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前药、其制备方法、含其的药物组合物及应用。本发明的含氮稠杂环化合物具有较佳的抗肿瘤活性。

本发明提供了一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前药；

其中，R¹为氢、卤素(优选氯)、C₁～C₆烷基(优选甲基)、C₁～C₆烷氧基(优选甲氧基)或C₃～C₆环烷基(优选环丙基)；