[发明专利]一种帕利哌酮控释片及其制备方法

说明书

本发明提供一种帕利哌酮的控释制剂，该制剂包括含有帕利哌酮的单层片芯，以及包被在该单层片芯上起到控制药物释放作用的由一种或多种包衣聚合物形成的两层包衣，以及可选用可不选用由一种或多种包衣聚合物形成的第三层保护层。本发明也提供该帕利哌酮控释制剂的制备方法。本发明应用凝胶骨架和膜控包衣两种控释机制联用的方法来控制帕利哌酮释放，生产工艺更简单，且生产过程中不使用有机溶剂，绿色环保，更利于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种帕利哌酮口服控释片剂及其制备方法。

背景技术

帕利哌酮(9-羟基利培酮)是新型非典型抗精神病药物，属于苯并异噁唑类的衍生物，目前认为其作用机制是通过阻断多巴胺、5-羟色胺和肾上腺素受体而干扰患者脑内神经递质的信号传导。帕利哌酮的口服生物利用度为28％，血浆蛋白结合率是74％，末端消除和半衰期约为23小时，临床用于精神分裂症有较好的疗效。有如下结构式：

治疗神经系统疾病的药物在临床应用中存在的问题主要有：不良反应大，尤其是服药初期不良反应明显，患者耐受性差，易中途停用；普通制剂服用初期需要剂量滴定(即缓慢增加剂量)以减小不良反应的发生，但服用不便。为解决以上临床应用问题，多种控释技术应用于神经系统用药开发成控释制剂，如渗透泵控释技术制备的制剂，具有较少受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，个体差异小，且体内外相关性好，血药平稳，不良反应小，患者服药次数少，顺应性高等优点。

帕利哌酮由美国强生公司开发，采用Alza公司的渗透泵技术。中国专利申请号为03822948.X(用于控制释放帕潘立酮的方法和剂型)，公开了帕利哌酮控释片的技术。该制剂采用三层渗透泵片的剂型，制备工艺非常复杂，三层片包括一层推进层，两层药物比例不同的含药层。该制剂制备过程如下：1)首先用湿法造粒工艺对两个含药层颗粒和推进层颗粒进行分别造粒，分别获得两个含药层颗粒和推进层颗粒；2)使用三层压片机对两个含药层颗粒和推进层进行压片，获得帕利哌酮三层片；3)对帕利哌酮三层片进行隔离包衣；4)在帕利哌酮三层片的隔离包衣外用醋酸纤维素和聚乙二醇进行渗透泵片的控释包衣，该包衣过程中须将醋酸纤维素溶于丙酮进行包衣，且包衣液的浓度在10％以内；5)对渗透泵片进行激光打孔，提供药物释放的出口，帕利哌酮控释片原研药需对片子一面打两个激光孔；6)对激光打孔的帕利哌酮渗透泵片进行外保护层的包衣。该技术存在以下缺点：1)该技术需要特殊的压片设备三层压片机；2)需使用有机溶剂丙酮对帕利哌酮进行控释包衣，不仅需要耗费大量的丙酮，而且目前包衣设备缺少丙酮回收装置，丙酮将直接排入大气中，造成污染；3)需激光打孔机对帕利哌酮片进行激光打孔，且一面需打两个孔。

因三层压片对设备精度要求非常高，有文献对帕利哌酮控释片进行工艺改进，如中国申请号200910199425.9(一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法)公开了一种帕利哌酮双层渗透泵片及其制备方法，但仍需特殊的压片设备双层压片机和有机溶剂丙酮进行控释包衣。

目前公开的帕利哌酮控释片的制备过程中均需要双层压片机或三层压片机，精确控制压片过程，以避免产生含量均匀度的问题，因此生产成本高，产生不合格片的风险大；另外还需要将半透膜材料醋酸纤维素溶于丙酮，需要使用大量的有机溶剂，目前一般包衣设备没有有机溶剂回收系统，丙酮直接排放，不环保，污染环境，即使有有机溶剂回收系统，运行费用也很高昂；帕利哌酮渗透泵片需要进行激光打孔，国内激光打孔设备并不成熟，容易造成漏打孔和打孔深度不够等问题，产品容易有质量隐患。

因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得帕利哌酮口服控释片片面美观，质量合格，同时帕利哌酮具有良好的稳定性和溶出行为，且价格低廉，有利于商业化生产。

发明内容