[发明专利]维生素D2与D3的共晶及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学及结晶工艺技术领域，具体涉及维生素D₂与D₃的共晶及其制备方法和用途。

背景技术

药物共结晶(共晶)是指药物活性成分(API)分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。共晶在药物中最大的应用价值就是可以在不改变药物共价结构的同时引入新的组分，大大改善药物的理化性质，如稳定性，熔点、溶解速率、溶出速率、生物利用度等，并且由于配体(CCF)的种类有很多，药物的性质也可以相应得到不同程度的调节。活性药物成分的每一种新的固体形态所表现出来的物理性质的不同会影响其储存稳定性、可压性和密度、以及溶解度和溶出速率。

与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于溶剂化物来说，因为在药剂学上可以接受的溶剂种类有限，而且溶剂化物在制剂过程中经常发生去溶剂(水)现象，转变为不稳定的无定形或者溶解性更差的晶型。其次，相对于盐来说，因为成盐要求原料药至少有一个离子化的中心，而药物共晶中的各个组分可以是中性分子，因而药物共晶可以涵盖所有的API，包括酸、碱和非离子化合物；并且，潜在的用来和API形成共晶的分子也很多，这些物质可能包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、矿物质、维生素、氨基酸以及其他活性分子，甚至可以是其他的API。总的来说，共晶是一种有广泛应用前景的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计具有深远影响。

一种共晶由于其特定的晶体形态以及特定的化学成分，可能拥有独一无二的性质。比如，与API相比，共晶具有更加良好的药理和制药特性，更容易加工；共晶有更具优势的溶出度和溶解度，能使人体更有效地利用药物活性成分，因此有更好的生物利用度；共晶拥有更好的储存稳定性。总之，共晶可能拥有除了治疗效果以外的其他有利性质。

维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是D₂(麦角钙化醇)和D₃(胆钙化醇)。维生素D₂(vitamin D₂)的化学名为：9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3-醇，其化学结构式如下：

维生素D₃(vitamin D₃)的化学名为：9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，其化学结构式如下：

维生素D₂和D₃在体内经肝、肾代谢后，具有促进小肠对钙吸收的作用，可作为缺钙患者的辅助用药。由于维生素D₂和D₃不稳定，对光、热敏感，在空气中氧化和光化分解等多种产物后失去活性。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明提供了一种维生素D₂和D₃的共晶。本发明采用构象选择性共结晶的基础上，获得维生素D₂和D₃的共晶。研究发现，维生素D₂与D₃的共晶具有结晶度高、吸湿性小的特点，并形成规整的晶体型态，稳定性显著增强，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。

所述维生素D₂和D₃的共晶的化学结构式为：

所述维生素D₂与D₃的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角5.06,6.67,8.63,8.83,10.15,13.47,14.19,15.26,15.64,16.60,17.20,17.90,18.26,21.73,23.46°处具有特征衍射峰。更特别地，所述维生素D₂与D₃的共晶具有大体上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

所述维生素D₂与D₃的共晶为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，晶胞体积为

所述维生素D₂与D₃的共晶的差示扫描量热分析在约97℃有特征吸热峰。