[发明专利]一种博舒替尼的制备方法有效
| 申请号： | 201410546745.8 | 申请日： | 2014-10-15 |
| 公开（公告）号： | CN105503719B | 公开（公告）日： | 2019-04-09 |
| 发明（设计）人： | 陈程;李阳;孟庆义;赵锐;张喜全 | 申请（专利权）人： | 正大天晴药业集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D215/54 | 分类号： | C07D215/54 |
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| 地址： | 222006 江*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 博舒替尼 制备 方法 | ||
1.一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括：在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺在特定的极性非质子溶剂中发生缩合反应，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)，
其中特定的极性非质子溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，反应温度为60℃-120℃。
2.权利要求1的制备方法，极性非质子溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。
3.权利要求1的制备方法，式Ⅱ化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:1至1:4，反应温度为80℃-110℃。
4.一种博舒替尼(式Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：
1)在二苯并-18-冠-6-醚和碳酸钾存在下，4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3喹啉甲腈与1-溴-3-氯丙烷在1-甲基-2-吡咯烷酮中发生烷基化反应，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)，4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3喹啉甲腈与1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:4至1:1，反应温度为20℃-60℃；
2)在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺在1-甲基-2-吡咯烷酮中发生缩合反应，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)，式Ⅱ化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:1至1:4，反应温度为80℃-110℃；
3)在碘化物存在下，4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)与N-甲基哌嗪在1-甲基-2-吡咯烷酮中发生烷基化反应，得到博舒替尼(式Ⅰ)，所述碘化物选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂。
5.权利要求4的制备方法，其中步骤3)中的碘化物为碘化钠。
6.权利要求4的制备方法，其中式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的投料摩尔比为1:2至1:8，反应温度为60℃-120℃。
7.权利要求1-6任一所述的制备方法，所有反应均是在氮气保护下进行的。
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