[发明专利]一种博舒替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种博舒替尼的制备方法，该方法以4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑羟基‑3‑喹啉甲腈和2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺为起始原料，以1‑甲基‑2‑吡咯烷酮为溶剂，通过三步制得博舒替尼粗品，本发明步骤简单，条件温和，改进了现有技术的反应条件，显著提高了产率并降低了成本，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。

背景技术

博舒替尼是一种强效的蛋白激酶(Src/Abl)抑制剂。该药物由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发，于2012年9月4日在美国初次上市，被批准用于慢性的、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞白血病(CML)成年患者的治疗，该患者以往已采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，且不适用于伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼。博舒替尼的化学结构如式Ⅰ所示。

中国专利CN101792416A公开了由邻甲酸酯苯胺衍生物与腈基乙醛缩二乙醇发生缩合反应生成亚胺衍生物，该中间体在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物。该方法为目前主流制备方法之一，但产率较低，特别是制备关键中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)的产率只有50％左右。

发明内容

本发明提供了一种工艺简洁的博舒替尼制备方法，该方法通过改进反应条件有效提高了产率，相比现有技术更适用于工业化生产。

具体技术方案如下：

1)以4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈为起始原料1，在特定非质子极性溶剂中，以冠醚为催化剂、含钾离子碱为缚酸剂，与1-溴-3-氯丙烷反应烷基化生成4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)。

起始原料1与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比优选为1:4至1:1，最优选为1:3；

反应温度优选为20℃-60℃；

该反应优选为在氮气保护下进行；

特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为1-甲基-2-吡咯烷酮；

催化剂选自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚，优选为二苯并-18-冠-6-醚；

缚酸剂优选为氢氧化钾、碳酸氢钾和碳酸钾，最优选为碳酸钾。

2)在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺(起始原料2)在特定非质子极性溶剂中发生缩合反应，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)。

式Ⅱ化合物与起始原料2的摩尔比优选为1:1至1:4，最优选为2:3；

反应温度优选为60℃-120℃，最优选为80℃-110℃；

该反应优选为在氮气保护下进行；

特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为1-甲基-2-吡咯烷酮；

3)以碘化物为催化剂，4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)与N-甲基哌嗪在特定非质子极性溶剂中发生烷基化反应，得到博舒替尼(式Ⅰ)。

式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:2至1:8，最优选为1:3-1:4；